Derivados de benzofenona tiazol útiles para inhibir la formación de microtúbulos y método de producción de los mismos.

Un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula**

donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno

(H) o metilo (CH3); y R es hidrógeno, metilo, etilo o un radical elegido entre compuestos representados por los siguientes fragmentos:**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2009/001095.

Solicitante: CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL CORP.

Inventor/es: AHN, SOON, KIL, CHOI, NAM, SONG, MOON, SEUNG, KEE, KIM, DAL, HYUN, KIM,Young Hoon, LEE JAE-KWANG, CHOI HO-JIN, KIM SOO-JIN, LEE SUNG-SOOK, LEE,KYUNG JOO, HAN,BYEONG HOON, KANG,HEE-RYONG, PARK,GYU-TAE, CHOI,JAE-HOON, BAE,SU-YEAL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de benzofenona tiazol útiles para inhibir la formación de microtúbulos y método de producción de los mismos [Ámbito técnico]

La presente invención se refiere a un derivado de benzofenona que contiene tiazol y es útil para inhibir la formación de microtúbulos, o a una sal, a un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, a una composición farmacéutica que comprende dicho derivado, a un uso del derivado como agente terapéutico y a un método para preparar el derivado. Los derivados de benzofenona tiazol de la presente invención inhiben la formación de microtúbulos, eliminan células activas proliferantes de tumores malignos y por tanto controlan la proliferación celular en general.

[Estado técnico anterior]

Los solicitantes de la presente invención revelan nuevos derivados de benzofenona tiazol que poseen actividad inhibidora de la formación de microtúbulos en la patente coreana nº 10-2006-0094019 (presentada el 27 de sept. de 2006) , en la patente coreana nº 10-2007-0083856 (presentada el 21 de agosto de 2007) reivindicando su ventaja y en la solicitud de patente internacional PCT nº PCT/KR2007/004625 (presentada el 21 de sept. de 2007) .

Entre los compuestos revelados en la patente PCT/KR2007/004625 se encuentra que el 516 [{4- (2-aminotiazol-4-il) 2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil} (3, 4, 5-trimetoxifenil) metanona] posee una fuerte actividad inhibitoria de la mitosis y es citotóxico. A partir de resultados de ensayos llevados a cabo con animales se puede confirmar que la toxicidad es causada por deposición en los órganos, debido a su baja solubilidad.

Por consiguiente los presentes inventores intentaron desarrollar nuevos compuestos que tuvieran unos efectos farmacéuticos más eficaces y menor toxicidad, a base de mejorar la solubilidad de los derivados de benzofenona, dando lugar a la presente invención. Así, la presente invención proporciona nuevos compuestos de benzofenona tiazol, como derivados del 516 [{4- (2-aminotiazol-4-il) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil} (3, 4, 5-trimetoxifenil) metanona], que inhiben eficientemente la mitosis, poseen mayor actividad antitumoral y mejor solubilidad, y por tanto una toxicidad considerablemente inferior.

[Revelación de la presente invención]

[Problema técnico]

Por consiguiente la presente invención se ha hecho motivada por los citados problemas y uno de sus objetivos es el de proporcionar un compuesto que sea tóxico para células mitóticas directa o indirectamente activas y que sea útil para tratar tumores malignos, infecciones víricas y bacterianas, la oclusión vascular recurrente, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y psoriasis.

Conforme a ello la presente invención proporciona un nuevo de derivado de benzofenona tiazol que es útil para inhibir la formación de microtúbulos, o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otro objetivo de la presente invención es el de proporcionar una composición farmacéutica que contenga como ingrediente activo un derivado de benzofenona con contenido de tiazol y que sea útil para inhibir la formación de microtúbulos, o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Otro objetivo más de la presente invención es el de proporcionar un método de preparación de un derivado de benzofenona que contenga tiazol y que sea útil para inhibir la formación de microtúbulos, o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

[Solución técnica]

De acuerdo con la presente invención el objetivo anterior y otros se pueden alcanzar proporcionando un compuesto representado por la fórmula 1 o un isómero, una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno (H) o metilo (CH3) ; y R es hidrógeno, metilo, etilo o un radical elegido entre compuestos representados por los siguientes fragmentos:

En la siguiente tabla 1 figuran ejemplos de compuestos preferidos representados por la fórmula 1:

Según otro aspecto de la presente invención se ofrece una composición farmacéutica para inhibir la formación de microtúbulos, que contiene el compuesto de fórmula 1 o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables 5 del mismo como ingrediente activo y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

A continuación se ilustra en detalle el método de preparación del compuesto.

El compuesto de la fórmula 1 se puede preparar siguiendo un método revelado en varios documentos (Nguyen-Hai Nam y otros, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 1021; Rebecca Braslau y otros, Org. Lett. 2000, 10, 1399; Akira Oku y otros, J. Org. Chem. 1986, 19, 3732; François Clemence y otros, J. Med. Chem. 1988, 7, 1453; Yu Su y otros, Org. Lett. 2005, 7, 367) . El método de preparación del compuesto de fórmula 1 se ilustra en detalle haciendo referencia al siguiente esquema de reacción I:

[Esquema de reacción I]

En el esquema de reacción I Fmoc es un grupo N-a-9-fluorenilmetoxicarbonilo, DIPEA es diisopropiletilamina, MC es cloruro de metileno, ph es fenilo, DMF es N, N-dimetilformamida y R, R1 y R2 son tal como se han definido arriba.

De acuerdo con el esquema de reacción I se añade cloruro de tionilo (SOCl2) o cloruro de oxalilo a un compuesto de fórmula 2 o a un compuesto de fórmula 4 como material de partida, respectivamente, para preparar un compuesto de fórmula 3 o un compuesto de fórmula 5. El compuesto de fórmula 3 o 5 reacciona con un compuesto 516 [{4- (2aminotiazol-4-il) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil} (3, 4, 5-trimetoxifenil) metanona] para preparar un compuesto de fórmula 6 y se efectúa una reacción de desprotección.

[DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS]

El anterior y otros objetivos, características y ventajas de la presente invención se entenderán más claramente mediante la siguiente descripción detallada, junto con las figuras adjuntas:

FIG. 1: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 516 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico del compuesto 516, utilizando una línea celular procedente de cáncer colorrectal humano (CX-1) ; FIG. 2: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria de los compuestos 624, 625 y 631 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico de los compuestos, utilizando una línea celular procedente de cáncer colorrectal humano (CX-1) ;

FIG. 3: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico del compuesto 624, utilizando una línea celular procedente de cáncer colorrectal humano (HCT-15) ; FIG. 4: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico del compuesto 624, utilizando una línea celular procedente de cáncer de pulmón humano (A549) ; FIG. 5: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico del compuesto 624, utilizando una línea celular procedente de cáncer gástrico humano (MKN45) ; y

FIG. 6: es un gráfico que indica el volumen tumoral tras cada administración diaria del compuesto 624 como resultado de los ensayos de efecto farmacéutico del compuesto 624, utilizando una línea celular procedente de cáncer pulmonar humano de células no pequeñas (calu-6) .

[Mejor modo de realización]

A continuación la presente invención se describirá con más detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos, ejemplos preparativos y ejemplos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:

donde R1 y R2 son, independientemente entre sí, hidrógeno (H) o metilo (CH3) ; y R es hidrógeno, metilo, etilo o un radical elegido entre compuestos representados por los siguientes fragmentos:

2. Un compuesto escogido del grupo formado por los siguientes compuestos o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo: Compuesto 615 N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) -2-aminoacetamida; Compuesto 624

(S) -N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) -2-amino-3-metilbutanamida; Compuesto 625 (S) -N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) -2-amino-3-fenilpropanamida; Compuesto 631 N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) -2- (dimetilamino) acetamida;

Compuesto 646 (S) -N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) pirrolidin-2-carboxamida;

Compuesto 647 (S) -N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) -2-amino-4-metilpentanamida; Compuesto 648 (S) -N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) -2-amino-3-ciclohexilpropanamida;

Compuesto 652 N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) -2-amino-3-metilbutanamida; y Compuesto 653 (R) -N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) -2-amino-3-metilbutanamida.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, el cual es (S) -N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) -2-amino-3-metilbutanamida.

4. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal, un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, el cual es (S) -N- (4- (3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoíl) fenil) tiazol-2-il) -2-amino-3-fenilpropanamida.

5. Una composición farmacéutica para inhibir la formación de microtúbulos que contiene el compuesto según la reivindicación 1 o un isómero, una sal, un hidrato o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo como ingrediente activo y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. La composición según la reivindicación 5, que es útil para tratar tumores malignos, infecciones víricas y

bacterianas, la oclusión vascular recurrente, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y psoriasis. 25

7. Un método para preparar un compuesto representado por la fórmula 6, que consiste en hacer reaccionar un compuesto 516 [{4- (2-aminotiazol-4-il) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenil} (3, 4, 5-trimetoxifenil) metanona] con un compuesto representado por la fórmula 3 o 5:

donde R1’ es un grupo Fmoc (N-a-9-fluorenilmetoxicarbonilo) o CH3; R2 es H o CH3; y R es hidrógeno, metilo, etilo o un radical elegido entre compuestos representados por los siguientes fragmentos:

Volumen tumoral

Volumen tumoral

Grupo de control

Compuesto días Grupo de control

Compuesto 624 Compuesto 624 Compuesto 625 Compuesto 625 Compuesto 631 Compuesto 631 Compuesto 631

días