Antagonistas del receptor 5-HT7.
Un compuesto de fórmula:**Fórmula**
en la que:
A es -C(H)= o -N=,
R1 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) metilo, iii) etilo, iv) hidroximetilo, v) hidroxietilo, vi) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, vii) bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, y viii) piridilo;
R2 es hidrógeno, metilo, o etilo;
R3 es hidrógeno, metilo, o cloro;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) fluoro, iii) metilo, iv) hidroxi, v) hidroximetilo, vi) hidroxietilo, vii) metoximetilo, viii) cianometilo, y ix) metilsulfonilaminometilo;
R5 es hidrógeno;
R6 y R7 son iguales y se seleccionan conjuntamente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y fluoro, a condición de que cuando R6 y R7 no son hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógeno;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/078294.
Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS, IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: FILLA, SANDRA ANN, GALLAGHER, PETER THADDEUS, WHATTON,MARIA,ANN, BADESCU,Valentina O.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/497 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros heterociclos.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
PDF original: ES-2380756_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Antagonistas del receptor 5-HT7.
El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) tiene una rica farmacología que surge de una población heterogénea de al menos 14 receptores distintos. Cada receptor tiene una distribución distinta, aunque a menudo de superposición por todo el cuerpo y un único sitio de unión de serotonina que conduce a diferentes afinidades de serotonina y diferentes respuestas fisiológicas a interacción con serotonina. El receptor 5-HT7 se ha mostrado que tiene importantes papeles funcionales en la termorregulación, ritmo cardíaco, aprendizaje y memoria, señalización del hipocampo, y sueño. El receptor 5-HT7 también se ha ligado a diversos trastornos neuronales incluyendo migraña y ansiedad, así como dolor persistente, más específicamente dolor inflamatorio y dolor neuropático.
Los antagonistas del receptor 5-HT7 de alta afinidad proporcionarían compuestos terapéuticos útiles para el tratamiento de los trastornos asociados al receptor 5-HT7 mencionados anteriormente, tales como migraña y dolor persistente, particularmente dolor neuropático e inflamatorio. Los antagonistas del receptor 5-HT7 de alta afinidad que son también selectivos para el receptor 5-HT7 proporcionaría tal beneficio terapéutico sin los episodios adversos no deseables asociados a la modulación de otros tipos de receptor, como por ejemplo las otras subclases de receptores serotonérgicos, tales como receptores 5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D o alfa adrenérgicos. El logro de la selectividad del receptor 5-HT7 sobre otros subtipos de receptores 5-HT ha probado una dificultad en el diseño de antagonistas de 5-HT7. Los agonistas del receptor 5-HT1A han estado asociados a síndrome de serotonina. Los agonistas de los receptores 5-HT1B y 5- HT1D han estado asociados a diversos episodios adversos tal como dolor de pecho.
Leopoldo, M. (2004) "Serotonin (7) receptors (5-HT (7) Rs) and their ligands" Curr. Med. Chem. 11, 629 - 661, describe diversos planteamientos anteriores para obtener ligandos del receptor 5-HT7. El documento WO 2004/067703 descrbe antagonistas de 5-HT7 incluyendo ciertas 2- (piperazin-1-il) -3-fenil-pirazinas y piridinas.
La presente invención proporciona novedosos potentes antagonistas del receptor 5-HT7. Ciertos compuestos de la presente invención son selectivos para el receptor 5-HT7 comparados con otros receptores de serotonina.
La presente invención proporciona compuestos antagonistas del receptor 5-HT7 selectivos de Fórmula I:
en la que: A es -C (H) = o -N=, R1 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) metilo, iii) etilo, iv) hidroximetilo, v) hidroxietilo, vi) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, vii) bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, y viii) piridilo; R2 es hidrógeno, metilo, o etilo; R3 es hidrógeno, metilo, o cloro; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) fluoro, iii) metilo, iv) hidroxi, v) hidroximetilo, vi) 35 hidroxietilo, vii) metoximetilo, viii) cianometilo, y ix) metilsulfonilaminometilo;
R5 es hidrógeno; R6 y R7 son iguales y se seleccionan conjuntamente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y fluoro, a condición de que cuando R6 y R7 no son hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógeno;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el compuesto clorhidrato de 3'- (4, 4-difluoro-piperidin-1-il) -4- (1, 5-dimetil1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinilo.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona uno o más compuestos de Fórmula I, o su (s) sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) para uso en terapia. Este aspecto incluye uno o más compuestos de Fórmula I, o su (s) sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) para uso como un compuesto farmacéutico. Del mismo modo, este aspecto de la invención proporciona uno o más compuestos de Fórmula I, o su (s) sal (es) farmacéuticamente aceptable (s) para uso en el tratamiento de migraña en mamíferos, particularmente seres humanos, el tratamiento profiláctico de migraña en mamíferos, particularmente seres humanos, y / o el tratamiento de dolor persistente, particularmente dolor inflamatorio o neuropático, en mamíferos, particularmente seres humanos.
Todavía otra realización de este aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de ansiedad en mamíferos.
En realizaciones preferidas de lo anterior, el mamífero a tratar es un ser humano.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y / o el tratamiento profiláctico de migraña.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor persistente, particularmente dolor inflamatorio o neuropático.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ansiedad.
De manera adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de migraña y / o para el tratamiento profiláctico de migraña, que comprende un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Del mismo modo, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de dolor persistente, particularmente dolor inflamatorio o neuropático, que comprende un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De manera adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para el tratamiento de ansiedad que comprende un compuesto de Fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los términos químicos generales usados a lo largo del todo el documento tienen sus significados usuales.
El término "grupo protector amino" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a un sustituyente comúnmente empleado para bloquear o proteger una funcionalidad amino aunque reaccionan otros grupos funcionales en el compuesto. La especie de grupo protector amino empleada no es crítica siempre que el grupo amino derivatizado sea estable a las condiciones de reacciones posteriores sobre otras posiciones de la molécula y se pueda retirar en el momento apropiado sin alterar el resto de la molécula. La selección y uso (adición y posterior retirada) de grupos protectores amino se conoce bien por los expertos en la técnica. Los ejemplos adicionales de grupos a los que se hace referencia en los términos anteriores se describen en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, John Wiley y Sons, Nueva York, NY, 1999, capítulo 7, de aquí en adelante denominado "Greene".
El término "farmacéutico" o "farmacéuticamente aceptable" cuando se usa en el presente documento como un adjetivo, significa sustancialmente no tóxico y sustancialmente no perjudicial para el receptor.
Por "composición farmacéutica" significa además que el vehículo, disolvente, excipientes y / o sal debe ser compatible con el ingrediente activo de la composición (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I) . Se entiende por los expertos en la técnica que los términos "formulación farmacéutica" y "composición farmacéutica" son en general intercambiables, y se usan de esta manera para los propósitos de esta solicitud.
El término "cantidad eficaz" significa una cantidad de un compuesto de Fórmula I que es capaz de antagonizar receptores 5-HT7 y / o inducir un efecto farmacológico.
El término "disolvente adecuado" se refiere a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula:
en la que: 5 A es -C (H) = o -N=, R1 es un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) metilo, iii) etilo, iv)
hidroximetilo, v) hidroxietilo, vi) fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, vii) bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos fluoro, y viii) piridilo; R2 es hidrógeno, metilo, o etilo;
R3 es hidrógeno, metilo, o cloro;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en i) hidrógeno, ii) fluoro, iii) metilo, iv) hidroxi, v) hidroximetilo, vi) hidroxietilo, vii) metoximetilo, viii) cianometilo, y ix) metilsulfonilaminometilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son iguales y se seleccionan conjuntamente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, y fluoro, a condición de que cuando R6 y R7 no son hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógeno;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es metilo, etilo, o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos fluoro.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R4 es hidroxi, hidroximetilo, o metoximetilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 3'-[4- (1-Etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilmetil) -piperazin-1-l]3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipiridinil-4-ol o su sal farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto que es clorhidrato de 3'- (4, 4-difluoro-piperidin-1-il) -4- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil) -3, 4, 5, 6tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinilo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 como ingrediente activo en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de migraña en seres humanos.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento profiláctico de migraña en seres humanos.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de migraña.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un 35 medicamento para el tratamiento profiláctico de migraña.
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