Antagonista selectivo del receptor opioide kappa.

3-Fluoro-4-[4-[2-(3,5-dimetilfenil)pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable dela misma.

Antagonista selectivo del receptor opioide kappa

El trastorno por el uso de etanol es un problema de salud mundial significativo y prevalente y es un factor causal en varias afecciones y comportamientos médicos serios, tales como cirrosis hepática, cáncer hepático, enfermedad cardíaca coronaria, accidente cerebrovascular isquémico, síndrome alcohólico fetal, accidentes y víctimas mortales en el tránsito y violencia doméstica.

La dependencia de etanol es un trastorno recurrente crónico y la recaída representa un desafío principal para los intentos de tratamiento. Hasta el momento no existe una intervención terapéutica que haya demostrado ser satisfactoria para prevenir la recaída y mantener la abstinencia. Existe la necesidad de tener productos farmacoterapéuticos nuevos y más efectivos que permitan a los pacientes controlar mejor su consumo de etanol, así como luchar contra los riesgos de recaída.

Los actuales estándares farmacológicos para el tratamiento de la dependencia de etanol en humanos en los Estados Unidos son naltrexona (un antagonista de opioides) , acamprosato (un antagonista de glutamato funcional) y disulfiram (un inhibidor de aldehído deshidrogenasa) . En combinación con el manejo del comportamiento, estos agentes están aprobados para mantener la abstinencia. Si bien se observa una eficacia moderada con estos tratamientos, todos ellos sufren de problemas de cumplimiento, al menos en parte, que contribuyen a las necesidades clínicas insatisfechas. Por ejemplo, muchos pacientes a los que se les diagnostica dependencia de etanol tienen síntomas concurrentes de ansiedad y/o depresión o esquizofrenia. Los tratamientos actuales descritos anteriormente no proporcionan un beneficio para estos síntomas comórbidos que pueden jugar un papel en la posterior recaída del trastorno por el uso de etanol. La presente invención proporciona un agente que permitirá al paciente abstenerse o reducir el consumo excesivo de etanol y aliviar los síntomas concomitantes de ansiedad y/o depresión o esquizofrenia.

La naltrexona es un antagonista de receptores opioides con preferencia por el receptor mu que tiene actividad antagonista en cada uno de los tres receptores opioides: mu, kappa y delta. Clínicamente, la naltrexona ha demostrado eficacia para mantener la abstinencia de etanol y reducir el deseo por el etanol. Sin embargo, la naltrexona puede ocasionar hepatotoxicidad en dosis que exceden 50 mg por día y se requiere un monitoreo adecuado. Esta hepatotoxicidad es particularmente preocupante en una población de pacientes con mayor susceptibilidad al daño hepático dado su uso de etanol.

Dependiendo de las condiciones experimentales, se ha mostrado que la activación selectiva de receptores opioides kappa aumenta o reduce el consumo de etanol; las discrepancias en la bibliografía pueden relacionarse con efectos farmacológicos adicionales (por ejemplo, disforia e interrupción cognitiva) de agonistas kappa. Por otra parte, se ha mostrado que el antagonismo del receptor kappa farmacológico selectivo o la eliminación genética de receptores kappa reducen la auto-administración de etanol en modelos animales de alcoholismo. Esto sugiere que un agente farmacéutico que sea un antagonista selectivo para los receptores opioides kappa versus mu y delta podría satisfacer una necesidad significativa en la terapia del trastorno por el uso de etanol.

Existe una necesidad de un agente farmacéutico en la terapia del trastorno por el uso de etanol que pruebe la selectividad del antagonista del receptor opioide kappa. También está la necesidad de un agente farmacéutico que mejorará los resultados en uno o más de: número de días de abstinencia en un régimen mensual; número de días de ingesta excesiva en un régimen mensual; y el número de tomas por día de ingesta en un régimen de un mes. Hay una necesidad adicional para la terapia del trastorno por el uso de etanol para un agente que demostrará una eficacia para ansiedad y depresión o esquizofrenia que son afecciones comórbidas con frecuencia independientes en pacientes con trastorno por el uso de etanol.

Se han divulgado antagonistas de receptores opioides, tales como los compuestos en el documento WO 2004/026305.

El compuesto divulgado en la presente es un antagonista del receptor opioide kappa. Las propiedades del compuesto lo hacen adecuado como agente terapéutico para facilitar la abstinencia del trastorno por el uso de etanol tal como reducir la cantidad de etanol usada en cada sesión de ingesta en un período de tiempo definido; reducir la frecuencia de los días de uso de etanol en un período de tiempo determinado; mantener la cantidad reducida y/o la frecuencia de uso en un período de tiempo determinado; o la abstinencia del consumo de etanol en un período de tiempo determinado. Las propiedades de los compuestos como se muestran en modelos animales pequeños lo hacen adecuado para tratar los trastornos de ansiedad y/o depresión o esquizofrenia en pacientes que tienen dicho trastorno, o como un trastorno comórbido independiente en pacientes que también tienen trastorno por el uso de etanol.

Un aspecto de la presente invención proporciona:

3. Fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Un segundo aspecto la presente invención proporciona:

(S) -3-Fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un tercer aspecto de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende 3-fluoro-4-[4[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en 10 asociación con un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un cuarto aspecto de la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende (S) -3-fluoro4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en asociación con un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un quinto aspecto de la presente invención proporciona un compuesto 3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il15 metil]fenoxi]benzamida o (S) -3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en la terapia. Un sexto aspecto de la presente invención proporciona un compuesto 3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-ilmetil]fenoxi]benzamida o (S) -3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento del trastorno por el uso de etanol. 20 Un séptimo aspecto de la presente invención proporciona un compuesto 3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1il-metil]fenoxi]benzamida o (S) -3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de: a) un trastorno de ansiedad seleccionado de trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, fobia específica y trastorno de estrés post-traumático; o 25 b) una enfermedad depresiva seleccionada de depresión mayor, distimia y trastorno bipolar; o c) un trastorno de ansiedad seleccionado de a) y una enfermedad depresiva seleccionada de b) ; o d) trastorno por el uso de etanol y un trastorno de ansiedad seleccionado de a) ; o e) trastorno por el uso de etanol y una enfermedad depresiva seleccionada de b) ; o f) trastorno por el uso de etanol y un trastorno de ansiedad seleccionado de a) y una enfermedad depresiva 30 seleccionada de b) ; o g) esquizofrenia; o h) trastorno por el uso de etanol y esquizofrenia.

Un octavo aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto 3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida o (S) -3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para fabricar un medicamento para el tratamiento del trastorno por el uso de etanol.

Un noveno aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto 3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida o (S) -3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para fabricar un medicamento... [Seguir leyendo]

1. 3-Fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Un compuesto como se reivindica en la Reivindicación 1 que es (S) -3-Fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il5 metil]fenoxi]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el 10 uso en la terapia.

5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento del trastorno por el uso de etanol.

6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de: 15 a) un trastorno de ansiedad seleccionado de trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, fobia específica y trastorno de estrés post-traumático; o b) una enfermedad depresiva seleccionada de depresión mayor, distimia y trastorno bipolar; o c) un trastorno de ansiedad seleccionado de a) y una enfermedad depresiva seleccionada de b) ; o d) trastorno por el uso de etanol y un trastorno de ansiedad seleccionado de a) ; o

e) trastorno por el uso de etanol y una enfermedad depresiva seleccionada de b) ; o f) trastorno por el uso de etanol y un trastorno de ansiedad seleccionado de a) y una enfermedad depresiva seleccionada de b) ; o

g) esquizofrenia; o h) trastorno por el uso de etanol y esquizofrenia

25 7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (S) -3-fluoro-4-[4-[2 (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de recaptación de norepinefrina tricíclica de amina terciaria seleccionado de amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y (+) -trimipramina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

30 8. (S) -3-fluoro-4[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de recaptación de norepinefrina tricíclica de amina terciaria seleccionado de amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y (+) -trimipramina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de:

a) trastorno por el uso de etanol, o

b) una enfermedad depresiva seleccionada de depresión mayor, distimia y trastorno bipolar, o

c) trastorno por el uso de etanol y una enfermedad depresiva seleccionada de b) .

9. Un compuesto (S) -3-fluoro-4-[4-[2- (3, 5-dimetilfenil) pirrolidin-1-il-metil]fenoxi]benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agente ansiolítico de benzodiazepina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de:

a) un trastorno de ansiedad seleccionado de trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, fobia social, trastorno de ansiedad generalizada, fobia específica y trastorno de estrés post-traumático, o

b) trastorno por el uso de etanol y un trastorno de ansiedad seleccionado de a) .

10. El compuesto de la reivindicación 9 en donde el agente ansiolítico es clordiazepóxido.