Composiciones que comprenden antagonista del receptor muscarínico y sorbitol.

Una composición de inhalación de polvo seco que comprende,

- al menos un antagonista de receptor muscarínico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

- lactosa en partículas finas en la proporción del 1-20% en peso de dicha composición y que tiene tamaño de partícula

(d50) en el intervalo de 4-10 μm y sorbitol en partículas gruesas en la proporción del 80-99% en peso de dicha composición y que tiene tamaño de partícula (d50) en el intervalo de 50-120 μm.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E13175177.

Solicitante: Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S.

Nacionalidad solicitante: Turquía.

Dirección: Balabandere Cad. Ilac Sanayi Yolu, No: 14, Istinye Istanbul 34460 TURQUIA.

Inventor/es: TURKYILMAZ,ALI, CIFTER,UMIT, MUTLU,ONUR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/40 (que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/14 (en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/33 (Compuestos heterocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/439 (formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4704 (2-Quinolonas, p. ej. carboestirilo)

PDF original: ES-2543706_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Composiciones que comprenden antagonista del receptor muscarínico y sorbitol Campo técnico

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas en polvo administradas por medio de dispositivos inhaladores. Más particularmente, se refiere a composiciones farmacéuticas en polvo que tienen la uniformidad de contenido y la estabilidad deseada usada en dispositivos inhaladores.

Antecedentes de la invención

Bromuro de tiotropio broncodilatador anticolinérgico usado en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El nombre químico del mismo es bromuro de (1R,2R,4S,5S,7s)-7-[2-hidroxi-2,2-di(2-tienil)acetoxi]- 9,9-d¡met¡l-3-oxa-9-azon¡atriciclo[3.3.1.02,4]nonano y su fórmula química es como se muestra en la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

Fórmula I.

La molécula de tiotropio se divulgó por primera vez en el documento EP418716.

El bromuro de ipratropio es un broncodilatador anticolinérgico usado para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma agudo. Su nombre químico es bromuro de (1R,3r,5S,8r>8-isopropil-3-((+/-)- tropiloxi)tropanio. La estructura química del mismo es como se muestra en la fórmula 2.

**(Ver fórmula)**

Fórmula 2

El documento US3505337 es la primera patente que divulga la molécula de ipratropio.

El bromuro de glicopirronio es un anticolinérgico. Su nombre químico es bromuro de3-(alfa-ciclopentilmandeloiloxi)- 1,1-dimetilpirrolidinio. La estructura química del mismo es como se muestra en la fórmula 3.

**(Ver fórmula)**

La molécula de glicopirronio se divulgó por primera vez en el documento US2956062.

El bromuro de oxitropio es un fármaco anticolinérgico. El nombre químico del mismo es bromuro (-)-tropato de (8r)- 6beta,7beta-epoxi-8-etil-3alfa-hidroxi-1alfaH,5alfaH-tropanio. La estructura química del mismo es como se muestra en la fórmula 4.

**(Ver fórmula)**

OH

O

Fórmula 4

La molécula de oxitropio se divulgó por primera vez en la patente en EE UU US3472861.

El bromuro de aclidinio es un antagonista muscarínico. El nombre químico del mismo es bromuro de [(3R>1-(3- fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octan-3-il]2-hidroxi,2,2-tiofen-2-ilacetato. La estructura química del mismo es como se muestra en la fórmula 5.

**(Ver fórmula)**

El darotropio es un antagonista muscarínico usado en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El nombre químico del mismo es bromuro de 3-[((1R,5S)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-2,2- 25 difenilpeopanonitrilo. La estructura química del mismo es como se muestra en la fórmula 6.

**(Ver fórmula)**

Las composiciones de inhalación muestran actividad alcanzando directamente al sistema respiratorio Planear las composiciones se basa en que contenga el principio activo junto con el soporte y el extensor que tienen tamaños de partícula capaces de llevar dicho principio activo al sistema respiratorio. Por otra parte, el tamaño de partícula del soporte que permite llevar el principio activo al sistema respiratorio a los niveles deseados también es crítico. El flujo y la carga de los componentes que constituyen la composición también dependen del tamaño de partícula y las proporciones intermedias se determinan en consecuencia. Que dicha proporción esté en los niveles deseados es sustancialmente crítico y la velocidad del proceso de llenado y la cantidad de la formulación que se va a cargar depende de esto. Alcanzar la mezcla homogénea y llevar a cabo la carga de dicha mezcla económicamente y de una manera ventajosa en términos de velocidad del proceso es una condición preferida.

Es una precondición para el medicamento poseer uniformidad de contenido, en términos de seguridad del usuario y eficacia del tratamiento. La diferencia de los tamaños de partícula entre el soporte y el extensor usados es importante para asegurar la uniformidad de contenido. Esta diferencia está más allá de impedimentos de medida para lograr la uniformidad de contenido deseada. Otro potencial problema es ser incapaz de alcanzar la precisión de dosis presente en cada cavidad o cápsula. Y es de vital importancia en términos de eficacia del tratamiento.

Para cumplir todos estos requisitos, los inhaladores de polvo seco (IPS) deben cumplr una serie de criterios considerando particularmente las siguientes circunstancias:

Uniformidad de contenido del fármaco activo:

Cada cápsula o blíster debe contener la misma cantidad de fármaco en el sistema de dosis unitaria. Mientras queen un sistema multidosis, se debe liberar la misma cantidad de fármaco en cada aplicación para asegurar que el paciente administra siempre la misma dosis cada vez. La presencia del soporte debe apoyar la uniformidad de contenido incluso en un fármaco de dosis baja.

Fluidez:

El diseño del dispositivo, las características del principio activo y la plataforma de llenado que se van a usar definen las propiedades requeridas del soporte necesario. Las características de flujo de la formulación tienen importancia en términos de asegurar que el dispositivo lleva a cabo todas las funciones apropiadamente y proporciona un rendimiento continuo. Elegir el soporte es de gran importancia en que asegura que el dispositivo funciona apropiadamente y lleva la cantidad precisa de principio activo al paciente. Por tanto, es bastante importante emplear sorbitol como el soporte, en dos tamaños de partícula diferentes (fino y grueso).

Consistencia de la dosis:

Para que todas las dosis que salgan del dispositivo contengan una cantidad preasa del principio activo, los dispositivos inhaladores de polvo seco (IPS) deben mostrar uniformidad de dosis consistente. Independientemente de la capacidad de inhalación de un paciente, es de sustancial importancia que la dosis liberada del dispositivo inhalador de polvo seco sea la misma cada vez. Por esta razón, emplear sorbitol como un soporte que posee características apropiadas en la formulación ayuda a que la dosis se administre consistentemente.

Las partículas pequeñas de fármaco es más probable que aglomeren. Dicha coagulación se puede prevenir empleando soporte o mezclas de soportes adecuadas. También ayuda a controlar la fluidez del fármaco que sale del dispositivo soporte y asegura que el principio activo que alcanza los pulmones es preciso y consistente.

Además de esto, la mezcla de las partículas de fármaco adheridas al soporte debe ser homogénea. La adhesión debe ser bastante fuerte ya que el fármaco no se podría separar de la partícula de soporte. Además, dosis menores de polvo también se deben cargar en el dispositivo y el fármaco se debe liberar siempre de la misma manera. Uno de los principales parámetros para la formulación es el tamaño de partícula. Por tanto, se ha encontrado que es muy Importante emplear las partículas finas (pequeñas) y gruesas (grandes) del soporte seleccionado en las formulaciones de la presente invención en una proporción precisa.

Para cumplir todos estos requisitos, las formulaciones de Inhalador de polvo seco (IPS) se deben adaptar especialmente eligiendo cuidadosamente los soportes empleados. Para cumplir estos requisitos, las partículas finas o microfinas, inhalables de los compuestos activos se mezclan con soportes. Por medio de procesos de mezcla, el tamaño de las partículas del soporte se puede cambiar para que una cierta cantidad del mismo se vuelva ¡nhalable. El tamaño de partícula del soporte empleado depende de los requisitos y especificaciones del inhalador de polvo usado para la aplicación de la formulación. En esta mezcla, no se debe producir disociación durante todos los procedimientos requeridos, transporte, y almacenamiento y dosificación, es decir, el compuesto activo no... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición de inhalación de polvo seco que comprende,

al menos un antagonista de receptor muscarínico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, lactosa en partículas finas en la proporción del 1-20% en peso de dicha composición y que tiene tamaño de partícula (d50) en el intervalo de 4-10 pm y sorbitol en partículas gruesas en la proporción del 80-99% en peso de dicha composición y que tiene tamaño de partícula (d50) en el intervalo de 50-120 pm.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el tamaño de partícula (d50) de dicha lactosa en partículas finas es preferiblemente 4-7 pm.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde el tamaño de partícula de dicha lactosa en partículas finas (d 10) es 1-5 pm, preferiblemente 1-4 pm.

4. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tamaño de partícula de dicha lactosa en partículas finas (d90) es 7-20 pm, preferiblemente 7-15 pm.

5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tamaño de partícula (d50) de dicho sorbitol en partículas gruesas es preferiblemente 50-75 pm.

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tamaño de partícula de dicho sorbitol en partículas gruesas (d 10) es preferiblemente 10-50 pm.

7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el tamaño de partícula de dicho sorbitol en partículas gruesas (d90) es 120-300 pm, preferiblemente 75-250 pm.

8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde comprende además lactosa en partículas gruesas de tamaño de partícula (d50) de 50-80 pm, preferiblemente 50-75 pm.

9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde comprende además lactosa en partículas gruesas (d10), cuyo tamaño de partícula es preferiblemente 10-50 pm.

10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde comprende lactosa en partículas gruesas, cuyo tamaño de partícula (d90) es 120-300 pm, preferiblemente 75-250 pm.

11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde comprende además sorbitol en partículas finas, cuyo tamaño de partícula (d50) es 4-7 pm.

12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde comprende además sorbitol en partículas finas, cuyo tamaño de partícula (d10) es 1-5 pm, preferiblemente 1-4 pm.

13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde comprende además sorbitol en partículas finas, cuyo tamaño de partícula (d90) es 10-20 pm, preferiblemente 7-10 pm.

14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha cantidad de lactosa está preferiblemente en el intervalo del 1-15%, más preferiblemente del 1-10% en peso.

15. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha cantidad de sorbitol está preferiblemente en el intervalo del 85-99%, más preferiblemente del 90-99% en peso de la composición.

16. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho

antagonista de receptor muscarínico se selecciona del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de tiotropio, glicopirronio, aclidinio, darotropio, oxitropio e ipratropio.

17. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha

composición comprende además corticoesteroide y agonista (32-adrenérgico.

18. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho

corticoesteroide se selecciona del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de ciclesonida, budesonida, fluticasona, aldosterona, beclometasona, betametasona, cloprednol, cortisona, cortivasol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, difluocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, flurocortisona, fluorocortolona, fluorometolona, flurandrenolona, halcinonida, hidrocortlsona, icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, prednisolona, prednisona, tixocortol, triamcinolona.

19. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho agonista beta-2 adrenérgico se selecciona del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de salmeterol, formoterol, arformoterol, salbutamol, indacaterol, terbutalina, metaproterenol, vilanterol, carmoterol, olodaterol, bambuterol, clembuterol.

20. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende corticoesteroide y agonista de receptor muscarinico.

21. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha composición comprende agonista p2-adrenérgico y agonista de receptor muscarinico.

22. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha

composición comprende corticoesteroide, agonista (32-adrenérgico y agonista de receptor muscarinico.

23. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además excipiente seleccionado del grupo que consiste en al menos uno o una mezcla de manitol, glucosa, glucosa anhidra, trehalosa, celobiosa.

24. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha

composición comprende un blíster que tiene propiedad de barrera al aire y la humedad, lo que permite la aplicación simultánea, respectiva y sincrónica.

25. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha

composición comprende un blíster que tiene propiedad de impermeabilidad al aire y la humedad, lo que permite la aplicación simultánea, respectiva y sincrónica.

26. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha

composición comprende un dispositivo inhalador de polvo seco adecuado para la aplicación simultánea, respectiva y sincrónica en un blíster y que tiene al menos un mecanismo de bloqueo que asegura que el dispositivo se va a mantener bloqueado en ambas de las posiciones en las que está listo para inhalación y su tapa está cerrada y asegura que el dispositivo se reajusta automáticamente una vez la tapa está cerrada.

27. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha

composición comprende un dispositivo inhalador de polvo seco adecuado para la aplicación simultánea, respectiva y sincrónica en una cápsula.