Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de la química orgánica y farmacéutica y proporciona compuestos que son activos en los receptores muscarínicos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4carboxílico se ha descrito en la publicación de PCT nº. WO 03/027061, publicada el 3 de abril de 2003. Las formas del compuesto descritas en la solicitud de patente anterior son una forma anhidra y el solvato de acetonitrilo.

La presente invención proporciona hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino, composiciones del mismo y procesos para prepararlo. El hemihidrato cristalino de la presente invención es útil como agonista selectivo del receptor muscarínico M-1 y, como tal, es útil para tratar una variedad de trastornos del sistema nervioso central y otros sistemas del cuerpo. Entre estos trastornos figuran trastornos cognoscitivos, ADHD, obesidad, enfermedad de Alzheimer, psicosos incluida esquizofrenia, y para el alivio de la presión intraocular tal como la encontrada en el glaucoma. A causa de que la (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4carboxílico es útil para tratar trastornos asociados con receptores muscarínicos, hay necesidad de producirla como forma pura, estable y cristalina con el fin de satisfacer requerimientos y especificaciones farmacéuticas exigentes. El nuevo hemihidrato cristalino de esta invención tiene propiedades adecuadas para formularlo convenientemente a escala industrial como, por ejemplo, comprimidos para administración oral, y tiene propiedades de procesamiento y almacenamiento adecuadas. En particular, el presente hemihidrato cristalino es una forma fácil de hacer de manera reproducible e invariable. Además, el nuevo hemihidrato cristalino de esta invención tiene una estabilidad termodinámica mayor.

Se ha descubierto sorprendentemente que la (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico se puede preparar en forma de hemihidrato y que tiene ventajosas propiedades, y que el proceso para la fabricación de esta nueva forma cumple con las características deseables descritas antes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4carboxílico y un diluyente farmacéuticamente aceptable.

Dado que los compuestos de la presente invención son agonistas del receptor muscarínico M-1, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de una variedad de trastornos asociados con receptores muscarínicos, incluidas alteraciones cognoscitivas (incluidas alteraciones cognoscitivas relacionadas con la edad, alteración cognoscitiva ligera, alteración cognoscitiva asociada con esquizofrenia, y alteración cognoscitiva inducida por quimioterapia), ADHD (trastorno de déficit de atención con hiperactividad), trastornos del ánimo (incluidos depresión, manías, trastornos bipolares), psicosis (en particular esquizofrenia), demencia (incluida enfermedad de Alzheimer y demencia inducida por SIDA, demencia vascular y demencia sin histología distintiva), enfermedad de Parkinson y corea de Huntington. También son útiles los compuestos de la presente invención para el tratamiento de la colitis crónica, incluida la enfermedad de Crohn. Además, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento del dolor (incluidos dolor agudo y dolor crónico), xerostomía (boca seca), demencia por cuerpos de Lewy (incluida la enfermedad por cuerpos de Lewy difusos), afasia (incluidas afasia primaria y síndromes de afasia primaria) y síndromes hipotensivos.

La presente invención proporciona hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico para uso en terapia. La presente invención proporciona el uso del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil4-carboxílico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con receptores muscarínicos.

En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Para referirse a isómeros específicos se usan aquí las designaciones de Cahn-Prelog-Ingold de (R)- y (S)- y las designaciones de L- y D- para estereoquímica en relación a los isómeros de gliceraldehído.

La presente invención proporciona hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)-metilamino)-etilidenamino)2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico y, en particular, un hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino.

Hay disponibles una variedad de procedimientos para caracterizar formas cristalinas de compuestos orgánicos. Por ejemplo, entre los procedimientos figuran calorimetría diferencial de barrido, análisis termogravimétrico, espectrometría de RMN en estado sólido, espectroscopía de infrarrojos, difracción de rayos X de polvo. Entre éstos, para identificar y distinguir entre formas cristalinas son muy útiles la difracción de rayos X de polvo y la espectrometría de RMN en estado sólido.

El análisis por difracción de rayos X de polvo se hizo como sigue. La muestra en seco, con una ligera molienda o sin moler, se carga en un soporte de muestra con resquicios con carga desde arriba y se alisa la superficie con un porta de vidrio. Los diagramas de difracción de rayos de polvo se midieron usando un difractómetro de rayos X para polvo Siemens D5000 con fuente de CuK ( = 1,54056Å) que funciona a 50 kV y 40 mA usando un tamaño de rendija de divergencia de 1 mm, una rendija receptora de 1 mm y una rendija del detector de 0,1 mm. Cada muestra se barrió entre 4º y 35º (2) con un tamaño de cada etapa de 0,02º y una velocidad de barridomáxima de 3 s/etapa. Los datos se recogen usando un detector Kevex de silicio-litio de estado sólido. Óptimamente se usa rutinariamente un patrón de silicio para comprobar el alineamiento del instrumento.

Se sabe en la disciplina de la cristalografía que, para cualquier forma cristalina, las intensidades relativas y las anchuras de los picos de difracción pueden variar por efecto de varios factores, entre ellos los efectos de la orientación preferida y/o el tamaño de partícula. Cuando están presentes los efectos de la orientación preferente y el tamaño de partícula, se pueden alterar las intensidades de los picos, pero las posiciones características de los picos del polimorfo son invariables. Véase, por ejemplo, The United States Pharmacopoeia nº. 24, National Formulary nº. 19, págs. 1843-1844, 2000. Además, es también bien sabido en cristalografía que, para cualquier forma cristalina dada, las posiciones angulares de los picos pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden desplazarse debido al desplazamiento de la muestra o la variación de la temperatura o la humedad relativa a la que se analiza la muestra. En el presente caso, una variabiidad de la posición de los picos de + 0,1º en 2 tendrá en cuenta estas variaciones de potencial sin impedir la identificación unívoca de la forma cristalina de la presente invención.

Las posiciones angulares de los picos en 2 y que corresponden a los datos de intensidad para todos los picos con intensidades iguales a o mayores que 5-10% del pico más grande del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)-etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico figuran en la Tabla

1.

La posición del pico se obtuvo en valores de 2 y las intensidades de pico para las características más destacadas (intensidades...

1. Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico

2. Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)-amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende un pico a 5,2, 6,2, 12,6, 14,0, 15,6, 17,0, 18,8, 19,6, 20,0 o 22,6 (+ 0,1º 2).

3. Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5,2 y 6,2 (+0,1º 2).

4. Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 15,6 y 18,8 (+0,1º 2).

5. Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5,2, 6,2, 12,6, 15,6, 18,8 y 20,0 (+0,1º 2).

6. Hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por el diagrama de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 5,2, 6,2, 12,6, 14,0, 15,6, 17,0, 18,8, 19,6, 20,0 y 22,6 (+0,1º 2).

7. Una composición farmacéutica que comprende el hemihidrato de (R)-(6-(1-((4fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.

9. El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de trastornos cognitivos.

10. El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

11. El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

12. El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de alteraciones cognitivas ligeras.

13, El hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)-hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de alteraciones cognitivas asociadas con esquizofrenia.

14. Uso de una cantidad eficaz del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para tratar o tratar profilácticamente trastornos cognitivos.

15. Uso de una cantidad eficaz del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para tratar o tratar profilácticamente la enfermedad de Alzheimer.

16. Uso de una cantidad eficaz del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para tratar o tratar profilácticamente la esquizofrenia.

17. Uso de una cantidad eficaz del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para tratar o tratar profilácticamente alteraciones cognitivas ligeras.

18. Uso de una cantidad eficaz del hemihidrato de (R)-(6-(1-((4-fluorobencil)metilamino)etilidenamino)-2(R)hidroxiindan-1-il)amida del ácido bifenil-4-carboxílico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para tratar o tratar profilácticamente alteraciones cognitivas asociadas con esquizofrenia.