Agentes de unión específica al factor de crecimiento de hepatocitos.

Anticuerpo aislado que puede unirse a al menos un polipeptido seleccionado de

* SEQ ID NO: 164;

* SEQ ID NO: 165;

* SEQ ID NO: 123;

* aminoacidos 495-556 de HGF humano;

* aminoacidos 507-585 de HGF humano; y

* aminoacidos 506-728 de HGF humano

,

en el que el anticuerpo puede neutralizar la union de HGF a c-Met.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/018936.

Solicitante: AMGEN INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE AMGEN CENTER DRIVE THOUSAND OAKS, CA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GREEN,LARRY L, ZHANG,Ke , BURGESS,TERESA L, COXON,ANGELA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/28 (contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie)
  • SECCION G — FISICA > METROLOGIA; ENSAYOS > INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION... > Investigación o análisis de materiales por métodos... > G01N33/53 (Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales > C07K16/22 (contra factores de crecimiento)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas... > Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas;... > C07K14/74 (Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC))

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Fragmento de la descripción:

Agentes de unión específica al factor de crecimiento de hepatocitos

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense n.° 6/488.681, presentada el 18 de julio de 23.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a agentes de unión específica que se unen al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). También se describen composiciones, métodos de producción de dichas composiciones y métodos para el tratamiento de diversos trastornos, tales como determinados tipos de cáncer, incluyendo, pero sin limitarse a, tumores sólidos y tumores malignos hematológicos.

Antecedentes de la invención

Se ha identificado el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) como un potente mitógeno para hepatocitos. También se identificó HGF como una proteína secretora de fibroblastos y músculo liso que induce la motilidad de células epiteliales. HGF también se denomina en la bibliografía factor de dispersión (SF).

HGF es un polipéptido heterodimérico multifuncional producido predominantemente por células mesenquimatosas, que actúa como ligando para la tirosina cinasa receptora de Met (Met). El receptor de Met humano también se conoce como c-met. Se ha mostrado que la señalización a través de la ruta de tirosina cinasa receptora de Met- HGF (Met-HGF) conduce a una serie de respuestas celulares, incluyendo, pero sin limitarse a proliferación (mitosis), dispersión (motilidad), estimulación del movimiento celular a través de una matriz (invasión) y morfogénesis de ramificación. In vivo, la ruta de señalización de Met-HGF (Met-HGF) desempeña un papel en, por ejemplo, inducción neural, regeneración del hígado, cicatrización de heridas, angiogénesis, crecimiento, invasión, diferenciación morfológica y desarrollo embrionario normal. Además de estas funciones, el par Met-HGF también puede desempeñar un papel en cánceres humanos. Se ha mostrado que la señalización de Met-HGF aberrante está implicada en tumorigénesis, particularmente en el desarrollo de los fenotipos invasivo y metastásico. También se ha encontrado que determinados patógenos, tales como malaria, se aprovechan de la señalización de Met-HGF aberrante. Véase Carrolo et al., Nat Med. 23 9(11): 1363-9 (12 de octubre de 23).

Además, algunos grupos han notificado que HGF puede desempeñar un papel en angiogénesis y en enfermedad mediada por angiogénesis, tal como retinopatía diabética proliferativa o degeneración macular. Véase, por ejemplo, Grant, D.S. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 9(5) 1937-41 (1993); Bussolino et al., J. Cell Bid., 119(3):629-641 (1992); Montesano ef al., Cell, 67:91-98 (1991); Canon et al, Br. J. Ophthalmol. 84(7):732-5 (2). HGF también puede desempeñar un papel en apoptosls o muerte celular programada. Pueden surgir tumores cuando los mecanismos reguladores normales no logran mantener un equilibrio entre proliferación y apoptosis, de manera que las células se acumulan en cantidades excesivas. HGF puede efectuar tanto proliferación como apoptosis, dependiendo del contexto biológico.

Debido a que HGF está implicado en muchos procesos fisiológicos, en determinados casos, puede ser útil tener moléculas que puedan regular su actividad. Por ejemplo, en determinados casos, tales moléculas pueden ser útiles para tratar una variedad de diferentes tipos de cáncer.

El documento WO13465 describe anticuerpos anti-HGF humano útiles para tratar cáncer cuando se usan en combinaciones. Sugiere que se requiere la unión a múltiples epítopos para neutralizar la actividad.

Sumario de la invención

En un aspecto, la invención se refiere a un anticuerpo aislado que puede unirse a al menos un polipéptido seleccionado de

SEQ ID NO: 164;

SEQ ID NO: 165;

SEQ ID NO: 123;

aminoácidos 495-556 de HGF humano;

aminoácidos 57-585 de HGF humano; y

aminoácidos 56-728 de HGF humano,

en el que el anticuerpo puede neutralizar la unión de HGF a c-Met.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un anticuerpo aislado, en el que el anticuerpo puede unirse a factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), en el que el anticuerpo puede neutralizar la unión de HGF a c-Met y el

anticuerpo se selecciona de:

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 6, 7 y 8 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 9,1 y 11;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 61,71 y 81 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 91, 11 y 111;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 62, 72 y 82 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 92, 12 y 112;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 63, 73 y 83 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 93, 13 y 113;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 64, 74 y 84 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 94, 14 y 114;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 65, 75 y 85 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 95, 15 y 115;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 66, 76 y 86 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 96, 16 y 116;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 67, 77 y 87 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 97, 17 y 117;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 68, 78 y 88 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 98,18 y 118; y

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 69, 79 y 89 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 99, 19 y 119.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un anticuerpo aislado, que puede neutralizar la unión de HGF a c- Met y que compite por la unión a HGF con al menos un anticuerpo seleccionado de:

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 desde el residuo 2 hasta el residuo 141;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 desde el residuo 2 hasta el residuo 137;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31 desde el residuo 2 hasta el residuo 148;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 33 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 34 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 35 desde el residuo 2 hasta el residuo 144;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 37 desde el residuo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Anticuerpo aislado que puede unirse a al menos un polipéptldo seleccionado de SEQID NO: 164;

SEQID NO: 165;

SEQID NO: 123;

aminoácidos 495-556 de HGF humano;

aminoácidos 57-585 de HGF humano; y

aminoácidos 56-728 de HGF humano,

en el que el anticuerpo puede neutralizar la unión de HGF a c-Met.

Anticuerpo aislado según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo puede unirse a un polipéptido de HGF quimérico de ser humano/ratón,

en el que el polipéptido quimérico comprende una molécula de HGF de ratón que tiene los aminoácidos 56-728 de HGF humano en lugar de la secuencia de ratón homologa, y

en el que el anticuerpo no se une significativamente a HGF de ratón.

Anticuerpo aislado según la reivindicación 2, en el que el polipéptido quimérico comprende una molécula de HGF de ratón que tiene los aminoácidos 57-585 de HGF humano en lugar de la secuencia de ratón homóloga.

Anticuerpo aislado, en el que el anticuerpo puede unirse al factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), en el que el anticuerpo puede neutralizar la unión de HGF a c-Met y el anticuerpo se selecciona de:

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEO ID NO: 6, 7 y 8 y una cadena pesada que comprende SEO ID NO: 9,1 y 11;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEO ID NO: 61, 71 y 81 y una cadena pesada que comprende SEO ID NO: 91, 11 y 111;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEO ID NO: 62, 72 y 82 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 92, 12 y 112;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 63, 73 y 83 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 93,13 y 113;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 64, 74 y 84 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 94, 14 y 114;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 65, 75 y 85 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 95, 15 y 115;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 66, 76 y 86 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 96, 16 y 116;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 67, 77 y 87 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 97,17 y 117;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 68, 78 y 88 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 98,18 y 118; y

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 69, 79 y 89 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 99, 19 y 119.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 6, 7 y 8 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 9,1 y 11.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 61,71 y 81 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 91,11 y 111.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 62, 72 y 82 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 92, 12 y 112.

9.

1.

11. 12.

13.

14.

15.

16.

17.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 63, 73 y 83 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 93,13 y 113.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 64, 74 y 84 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 94,14 y 114.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 65, 75 y 85 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 95,15 y 115.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 66, 76 y 86 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 96,16 y 116.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 67, 77 y 87 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 97,17 y 117.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 68, 78 y 88 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 98, 18 y 118.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 69, 79 y 89 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 99,19 y 119.

Anticuerpo según la reivindicación 4, en el que el anticuerpo se selecciona de:

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 desde el residuo 2 hasta el residuo 141;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 desde el residuo 2 hasta el residuo 137;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31 desde el residuo 2 hasta el residuo 148;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 33 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 34 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 35 desde el residuo 2 hasta el residuo 144;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 37 desde el residuo 2 hasta el residuo 142;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 38 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 41 desde el residuo 2 hasta el residuo 14; y

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 42 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 43 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Anticuerpo según la reivindicación 15, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 desde el residuo 2 hasta el residuo 141.

Anticuerpo según la reivindicación 15, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende

19.

21.

22.

23.

24.

26.

27.

la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 desde el residuo 2 hasta el residuo 137.

Anticuerpo según la reivindicación 15, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Anticuerpo según la reivindicación 15, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31 desde el residuo 2 hasta el residuo 148.

Anticuerpo según la reivindicación 15, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 33 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Anticuerpo según la reivindicación 15, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 34 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 35 desde el residuo 2 hasta el residuo 144.

Anticuerpo según la reivindicación 15, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 37 desde el residuo 2 hasta el residuo 142.

Anticuerpo según la reivindicación 15, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 38 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Anticuerpo según la reivindicación 15, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 41 desde el residuo 2 hasta el residuo 14.

Anticuerpo según la reivindicación 15, en el que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 42 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 43 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Anticuerpo según la reivindicación 23, en el que la cadena ligera comprende además la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 44 y la cadena pesada comprende además la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 46.

Anticuerpo aislado que puede neutralizar la unión de HGF a c-Met y que compite por la unión a HGF con al menos un anticuerpo seleccionado de:

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 desde el residuo 2 hasta el residuo 141;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 desde el residuo 2 hasta el residuo 137;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31 desde el residuo 2 hasta el residuo 148;

28.

aminoácidos de SEQ ID NO: 33 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 34 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 35 desde el residuo 2 hasta el residuo 144;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 37 desde el residuo 2 hasta el residuo 142;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 38 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 41 desde el residuo 2 hasta el residuo 14; y

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 42 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 43 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Anticuerpo según la reivindicación 27, en el que el anticuerpo compite por la unión a HGF con un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 37 desde el residuo 2 hasta el residuo 142.

29.

25 3.

31.

32.

33.

3 34.

36.

37.

35 38.

39.

Anticuerpo según la reivindicación 27, en el que el anticuerpo compite por la unión a HGF con un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 38 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, que es un anticuerpo de cadena sencilla.

Anticuerpo según la reivindicación 3, en el que el anticuerpo de cadena sencilla es un anticuerpo Fv de cadena sencilla.

Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, que es un anticuerpo Fab.

Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, que es un anticuerpo Fab.

Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, que es un anticuerpo F(ab)2.

Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, que es un anticuerpo completamente humano.

Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 ó 27-29, que es un anticuerpo humanizado.

Composición que comprende un anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 y un portador farmacéuticamente aceptable.

Composición según la reivindicación 37 y al menos un agente para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un paciente, y en la que el al menos un agente se selecciona de: un miembro de la familia de geldanamicina de antibióticos de anisamicina; un antagonista de Src de homología 2 de Grb2; un modulador de Gab1; Src dominante negativo; un inhibidor de von-Hippel-Landau; un fármaco

antiinflamatorio no esteroideo (AINE); un inhibidor de COX-2; Celebrex (celecoxib); Vioxx (rofecoxib); un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); un modulador de VEGF; un modulador de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); un modulador de factor de crecimiento epidérmico (EGF); un factor de crecimiento de queratinocitos (KGF); una molécula relacionada con KGF; un modulador de KGF; un modulador de metaloproteinasas de la matriz (MMP); IL-2; Proluekin; Herceptin; Rituxan; Zevalin; Erbitux; epratuzumab; un anticuerpo frente a OPGL; un inhibidor de Ang-2; un anticuerpo frente a VEGF-2; avastina; un agente antineoplásico; un agente antimitótico; un antimetabolito; y un sulfonato de alquilo.

Composición según la reivindicación 37 y al menos un agente para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un paciente, y en la que el al menos un agente se selecciona de: un miembro de la familia de geldanamicina de antibióticos de anisamicina; un antagonista de Src de homología 2 de Grb2; un modulador de Gab1; Src dominante negativo; un inhibidor de von-Hippel-Landau; un fármaco

antiinflamatorio no esteroideo (AINE); un inhibidor de COX-2; Celebrex (celecoxib); Vioxx (rofecoxib); un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); un modulador de VEGF; un modulador de factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); un modulador de factor de crecimiento epidérmico (EGF); un factor de

4.

crecimiento de queratinocitos (KGF); una molécula relacionada con KGF; un modulador de KGF; un modulador de metaloproteinasas de la matriz (MMP); IL-2; Proluekin; Herceptin; Rituxan; Zevalin; Erbitux; epratuzumab; un anticuerpo frente a OPGL; un inhibidor de Ang-2; un anticuerpo frente a VEGF-2; avastina; un agente antineoplásico; un agente antimitótico; un antimetabolito; y un sulfonato de alquilo.

Composición según la reivindicación 37 para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un paciente.

41.

Composición según la reivindicación 37 para su uso en un método de tratamiento de un tumor sólido en un paciente.

42.

Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 y al menos un agente quimioterápico para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un paciente.

43.

Anticuerpo según la reivindicación 42, en el que el método comprende la administración del anticuerpo antes de la administración del tratamiento quimioterápico.

44.

Anticuerpo según la reivindicación 42, en el que el método comprende la administración del anticuerpo simultáneamente a la administración del tratamiento quimioterápico.

Anticuerpo según la reivindicación 42, en el que el método comprende la administración del anticuerpo posteriormente a la administración del tratamiento quimioterápico.

46.

Anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 y radioterapia para su uso en un método de tratamiento de cáncer en un paciente.

47.

Anticuerpo según la reivindicación 46, en el que el método comprende la administración del anticuerpo antes de la administración de la radioterapia.

48.

Anticuerpo según la reivindicación 46, en el que el método comprende la administración del anticuerpo simultáneamente a la administración de la radioterapia.

49.

Anticuerpo según la reivindicación 46, en el que el método comprende la administración del anticuerpo posteriormente a la administración de la radioterapia.

Método de detección del nivel de factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) en una muestra, que comprende poner en contacto la muestra con el anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36.

51.

Polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NO: 164,

SEQID NO: 165;

SEQ ID NO: 123;

aminoácidos 495-556 de HGF humano; y

aminoácidos 57-585 de HGF humano.

52.

Método de obtención de un anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, que puede unirse a factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), que comprende administrar al menos un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada de

SEQ ID NO: 164;

SEQ ID NO: 165;

SEQ ID NO: 123;

aminoácidos 495-556 de HGF humano; y

aminoácidos 57-585 de HGF humano

a un animal no humano y obtener un anticuerpo que puede unirse a HGF del animal.

53.

Célula huésped que comprende un primer polinucleótido que codifica para una cadena ligera y un segundo polinucleótido que codifica para una cadena pesada, en la que la cadena ligera y la cadena pesada forman un anticuerpo que puede unirse a factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y el anticuerpo se selecciona de:

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 6, 7 y 8 y una cadena

pesada que comprende SEQ ID NO: 9, 1 y 11;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 61, 71 y 81 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 91, 11 y 111;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 62, 72 y 82 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 92, 12 y 112;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 63, 73 y 83 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 93, 13 y 113;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 64, 74 y 84 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 94, 14 y 114;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 65, 75 y 85 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 95, 15 y 115;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 66, 76 y 86 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 96, 16 y 116;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 67, 77 y 87 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 97, 17 y 117;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 68, 78 y 88 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 98, 18 y 118; y

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 69, 79 y 89 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 99, 19 y 119.

54.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 6, 7 y 8 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 9, 1 y 11.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 61,71 y 81 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 91,11 y 111.

56.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 62, 72 y 82 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 92,12 y 112.

57.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 63, 73 y 83 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 93,13 y 113.

58.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 64, 74 y 84 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 94,14 y 114.

59.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 65, 75 y 85 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 95,15 y 115.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 66, 76 y 86 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 96,16 y 116.

61.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 67, 77 y 87 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 97, 17 y 117.

62.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 68, 78 y 88 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 98, 18 y 118.

63.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 69, 79 y 89 y una cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 99, 19 y 119.

64.

Célula huésped según la reivindicación 53, en la que el anticuerpo se selecciona de:

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 desde el residuo 2 hasta el residuo 141;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 desde el residuo 2 hasta el residuo 137;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID

66.

67.

68.

69.

7.

71.

NO: 28 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31 desde el residuo 2 hasta el residuo 148;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 33 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 34 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 35 desde el residuo 2 hasta el residuo 144;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 37 desde el residuo 2 hasta el residuo 142;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 38 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 41 desde el residuo 2 hasta el residuo 14; y

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ IDNO: 42 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 43 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Célula huésped según la reivindicación 64, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 desde el residuo 2 hasta el residuo 141.

Célula huésped según la reivindicación 64, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 desde el residuo 2 hasta el residuo 137.

Célula huésped según la reivindicación 64, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Célula huésped según la reivindicación 64, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31 desde el residuo 2 hasta el residuo 148.

Célula huésped según la reivindicación 64, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 33 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Célula huésped según la reivindicación 64, en ia que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 34 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 35 desde el residuo 2 hasta el residuo 144.

Célula huésped según la reivindicación 64, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 37 desde el residuo 2 hasta el residuo 142.

74.

75.

76.

77.

78.

el residuo 139.

Célula huésped según la reivindicación 64, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 41 desde el residuo 2 hasta el residuo 14.

Célula huésped según la reivindicación 64, en la que el anticuerpo comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 42 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 43 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Célula huésped según la reivindicación 72, en la que la cadena ligera comprende además la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 44 y la cadena pesada comprende además la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 46.

Célula huésped que comprende un primer polinucleótido que codifica para una cadena ligera y un segundo polinucleótido que codificada para una cadena pesada, en la que la cadena ligera y la cadena pesada forman un anticuerpo que puede unirse a un polipéptido de HGF quimérico de ser humano/ratón,

en la que el polipéptido quimérico comprende una molécula de HGF de ratón que tiene los aminoácidos 56-728 de HGF humano en lugar de la secuencia de ratón homologa,

en la que el anticuerpo no se une significativamente a HGF de ratón y en la que el anticuerpo puede neutralizar la unión de HGF a c-Met.

Célula huésped según la reivindicación 76, en la que el polipéptido quimérico comprende una molécula de HGF de ratón que tiene los aminoácidos 57-585 de HGF humano en lugar de la secuencia de ratón homologa.

Célula huésped que comprende un primer polinucleótido que codifica para una cadena ligera y un segundo polinucleótido que codifica para una cadena pesada, en la que la cadena ligera y la cadena pesada forman un anticuerpo que puede neutralizar la unión de HGF a c-Met y que compite por la unión a HGF con al menos un anticuerpo seleccionado de:

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 desde el residuo 2 hasta el residuo 141;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 27 desde el residuo 2 hasta el residuo 137;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 29 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 31 desde el residuo 2 hasta el residuo 148;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 33 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 34 desde el residuo 23 hasta el residuo 129 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 35 desde el residuo 2 hasta el residuo 144;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 37 desde el residuo 2 hasta el residuo 142;

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 38 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39 desde el residuo 2 hasta el residuo 139;

79.

aminoácidos de SEQ ID NO: 41 desde el residuo 2 hasta el residuo 14; y

un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 42 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 43 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

Célula huésped según la reivindicación 78, en la que el anticuerpo compite por la unión a HGF con un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 36 desde el residuo 21 hasta el residuo 133 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 37 desde el residuo 2 hasta el residuo 142.

8.

Célula huésped según la reivindicación 78, en la que el anticuerpo compite por la unión a HGF con un anticuerpo que comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 38 desde el residuo 21 hasta el residuo 128 y una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 39 desde el residuo 2 hasta el residuo 139.

81.

Célula huésped según cualquiera de las reivindicaciones 53 a 8, en la que el primer polinucleótido y el segundo polinucleótido están unidos operativamente de manera que codifican para un anticuerpo de

cadena sencilla.

82.

Célula huésped según la reivindicación 81, en la que el anticuerpo de cadena sencilla es un anticuerpo Fv de cadena sencilla.

83.

Célula huésped según cualquiera de las reivindicaciones 53 a 8, que codifica para un anticuerpo Fab.

84.

Célula huésped según cualquiera de las reivindicaciones 53 a 8, que codifica para un anticuerpo Fab.

85.

Célula huésped según cualquiera de las reivindicaciones 53 a 8, que codifica para un anticuerpo F(ab)2.

86.

Célula huésped según cualquiera de las reivindicaciones 53 a 8, que codifica para un anticuerpo completamente humano.

87.

Célula huésped según cualquiera de las reivindicaciones 76-8, que es un anticuerpo humanizado.

88.

Método de producción de un anticuerpo que puede unirse a factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), que comprende expresar un primer polinucleótido y un segundo polinucleótido en una célula huésped aislada, en el que el primer polinucleótido codifica para una cadena ligera y el segundo polinucleótido codifica para una cadena pesada, en el que la cadena ligera y la cadena pesada forman un anticuerpo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36.