Agentes receptores de la histamina H3, preparación y usos terapéuticos.

Un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en la que:

X representa, de forma independiente, carbono o nitrógeno,

R1 es, de forma independiente

-halógeno, -CN, -NO2, -alquilo

(C1-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C1-C7)-S(O)2-alquilo (C1-C3), -alquil (C1-C7)-C(O)-O-R3, -alquil (C1-C7)-S(O)2-fenil(R2)(R2)(R2), -alquil (C1-C7)-S alquilo (C1-C7), -alquil (C1-C7)-cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C1-C7)-fenil(R2)(R2)(R2), -C(O)-fenil(R2)(R2)(R2), -C(O)- alquilo (C1-C7), -C(O)-cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C1-C7)-C(O)-fenil(R2)(R2)(R2), -S-alquilo (C1-C7), -S-alquil (C1-C7)- fenil(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C7), -S-cicloalquilo (C3-C8), -S-alquenilo (C2-C7), -Sfenil( R2)(R2)(R2), -SO2-fenil(R2)(R2)(R2), -SO2R7, -S(O)R7, -alquenilo (C2-C7), -cicloalquenilo (C3-C8), -alquenil (C2- C7)-S(O)2-alquilo (C1-C3), -alquenil (C2-C7)-C(O)-O-R3, -alquenil (C2-C7)-S(O)2-fenil(R2)(R2)(R2), -alquenil (C2-C7)-S15 alquilo (C1-C7), -alquenil (C2-C7)-cicloalquilo (C3-C8) o -alquenil (C2-C7)-fenil(R2)(R2)(R2);

R2 es, de forma independiente, en cada aparición

-H, -halógeno, -alquilo (C1-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)cicloalquilo (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -SO2R7, -SO2CF3 o -S(O)R7;

R3 es, de forma independiente, en cada aparición

-H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 y R5 son, de forma independiente, en cada aparición -H, -halógeno, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -OR3, con la condición de que, cuando X es nitrógeno, entonces R4 o R5 no están unidos a X;

R6 es, de forma independiente, en cada aparición -H, -halógeno, -CF3, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -OR3; y

R7 es, de forma independiente, en cada aparición -H, -alquilo (C1-C2) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquenilo (C2-C7).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/011320.

Solicitante: ELI LILLY AND COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: LILLY CORPORATE CENTER INDIANAPOLIS IN 46285 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JESUDASON, CYNTHIA, DARSHINI, HIPSKIND, PHILIP, ARTHUR, HORNBACK, WILLIAM JOSEPH, TAKAKUWA,TAKAKO, BEAVERS,LISA,SELSAM, GADSKI,ROBERT,ALAN, PICKARD,RICHARD,TODD.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4025 (no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/09 (Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro)

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Fragmento de la descripción:

Agentes receptores de la histamina H3, preparación y usos terapéuticos

La presente solicitud de patente reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos número 6/667.582 presentada el 1 de abril de 25.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de aril-metanona-pirrolidinilmetil-pirrolidinilo sustituidos y al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procedimientos de tratamiento que emplean estos compuestos y composiciones, y a compuestos intermedios y procedimientos de preparación de estos compuestos.

El receptor de la histamina H3 es relativamente específico de las neuronas e inhibe la liberación de una serie de monoaminas, entre las que se incluye la histamina. El receptor de la histamina H3 es un auto-receptor presináptico y hetero-receptor ubicado en el sistema nervioso tanto central como periférico. El receptor de la histamina H3 regula la liberación de la histamina y de otros neurotransmisores, tales como la serotonina y la acetilcolina. Estos son ejemplos de respuestas mediadas por el receptor de la histamina H3. Pruebas recientes sugieren que el receptor H3 muestra una actividad constitutiva intrínseca in vitro, así como in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos puede inhibir esta actividad. Por tanto, cabría esperar que un antagonista o un agonista inverso del receptor de la histamina H3 aumente la liberación de neurotransmisores regulados por el receptor H3 en el cerebro. Por el contrario, un agonista del receptor de la histamina H3 conduce a una inhibición de la biosíntesis de la histamina, y a una inhibición de la liberación de la histamina y también de otros neurotransmisores, tales como la serotonina y la acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas, los agonistas inversos y los antagonistas del receptor de la histamina H3 podrían ser importantes mediadores de la actividad neuronal y de las actividades de otras células que pueden expresar a este receptor. El agonismo inverso o el antagonismo selectivo del receptor de la histamina H3 elevan los niveles cerebrales de histamina y de otras monoaminas, e inhiben actividades, tales como el consumo de alimentos al mismo tiempo que minimiza consecuencias periféricas inespecíficas. Mediante este mecanismo, inducen un estado de vigilia prolongado, una mayor función cognitiva, una reducción de la ingesta de alimentos y una normalización de los reflejos vestibulares. Por consiguiente, el receptor de la histamina H3 es una importante diana para nuevos agentes terapéuticos en la enfermedad de Alzheimer, cambios del humor y de la atención, deficiencias cognitivas, obesidad, vértigo, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia y el mareo.

La histamina media su actividad a través de cuatro subtipos de receptores, H1R, H2R, H3R y un receptor recién identificado denominado GPRv53 [(Oda T., et al., J. Biol. Chem. 275 (47): 36781-6 (2)], siendo los nombres alternativos para este receptor PORT3 o H4R. Aunque se han desarrollado ligandos relativamente selectivos para H1R, H2R y H3R, pocos han sido los ligandos específicos desarrollados capaces de distinguir H3R de GPRv53. El GPRv53 es un receptor ampliamente distribuido que se encuentra a niveles elevados en los leucocitos humanos. La activación o la inhibición de este receptor podrían dar como resultado efectos secundarios no deseados cuando la diana es el antagonismo del receptor H3R. La identificación del receptor H4R ha cambiado fundamentalmente la biología de la histamina y debe ser considerada en el desarrollo de los antagonistas del receptor de la histamina H3.

Se crearon algunos antagonistas del receptor de la histamina H3 que se asemejaban a la histamina en tanto en cuanto poseían un anillo de imidazol generalmente sustituido en la posición 4(5) (Ganellin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468). Hay una diversidad de patentes y solicitudes de patente dirigidas a los antagonistas y los agonistas que tienen tales estructuras, que incluye los documentos EP 19784, EP 4941, WO 97/2992, WO 96/38141 y WO 96/38142. Estos compuestos que contienen imidazol tienen la desventaja de poseer una escasa penetración a través de la barrera hematoencefálica, interacción con las proteínas del citocromo P-45 y toxicidades hepáticas y oculares. Recientemente, se han descrito otros ligandos de imidazol y no de imidazol del receptor de la histamina H3, tales como los del documento WO 22/76925. El documento WO 3/86398 se refiere a piridinas, piridazinas, pirimidinas, pirazinas y triazinas sustituidas con aminocarbonilo que tienen actividad antiangiogénica. Los compuestos de la presente invención difieren en la estructura de los compuestos descritos en la técnica.

Sigue existiendo la necesidad de mejores tratamientos que usen agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que actúen como agonistas, agonistas inversos o antagonistas del receptor de la histamina H3 para modular la actividad del receptor H3 y tratar las enfermedades que podrían beneficiarse de la modulación del receptor H3. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basándose en el hallazgo de que una nueva clase de compuestos de aril-metanona-pirrolidinilmetil-pirrolidinilo sustituidos tiene una actividad potente y selectiva de alta afinidad en el receptor de la histamina H3. La presente invención es característica en las estructuras particulares y en sus actividades.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula la:

(la)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X representa, de forma independiente, carbono o nitrógeno;

R1 es, de forma independiente

-halógeno, -CN, -N2, -alquilo (C1-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C8), -

alquil (CrC7)-S()2-alquilo (CrC3), -alquil (CrC7)-C()--R3, -alquil (CrC7)-S()2-fenil(R2)(R2)(R2), -alquil (CrC7)-S-alquilo (C1-C7), -alquil (Ci-CyJ-cicloalquilo (C3-C8), -alquil (Ci-C7)-fenil(R2)(R2)(R2), -C(O)- fenil(R2)(R2)(R2), -C()-alquilo (Ci-C7), -C()-cicloalqu¡lo (C3-C8), -alquil (C1-C7)-C()-fenil(R2)(R2)(R2), -S- alquilo (C1-C7), -S-alquil (CrC7)-fenil(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (Ci-C7), -S-cicloalquilo (C3- 1 C8), -S-alquenilo (C2-C7), -S-fenil(R2)(R2)(R2), -S2-fenil(R2)(R2)(R2), -S2R7, -S()R7, -alquenilo (C2-C7), -

cicloalquenilo (C3-C8), -alquenil (C2-C7)-S()2-alquilo (C1-C3), -alquenil (C2-C7)-C()--R3, -alquenil (C2-C7)- S()2-fenil(R2)(R2)(R2), -alquenil (C2-C7)-S-alquilo (CrC7), -alquenil (C2-C7)-cicloalquilo (C3-C8) o -alquenil (C2-C7)-fenil(R2)(R2)(R2);

R2 es, de forma independiente, en cada aparición

-H, -halógeno, -alquilo (C1-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C()R7, -C()R7, -

C()cicloalquilo (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -S2R7, -S2CF3 o -S()R7;

R3 es, de forma independiente, en cada aparición

-H o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 y R5 son, de forma independiente, en cada aparición

-H, -halógeno, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -OR3, con la condición de

que, cuando X es nitrógeno, entonces R4 o R5 no están unidos a X;

R6 es, de forma independiente, en cada aparición

-H, -halógeno, -CF3, -alquilo (Ci-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -OR3;

R7 es, de forma independiente, en cada aparición

-H, -alquilo (C1-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquenilo (C2-C7); distinto de un

compuesto seleccionado de (4-Bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en la que:

X representa, de forma independiente, carbono o nitrógeno,

R1 es, de forma independiente

-halógeno, -CN, -NO2, -alquilo (C1-C7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -cicloalquilo (C3-C8), -alquil (CrC7)-S()2-alquilo (C1-C3), -alquil (CrC7)-C()--R3, -alquil (C1-C7)-S()2-fenil(R2)(R2)(R2), -alquil (CrC7)-S- alquilo (CrC7), -alquil (Ci-C7)-cicloalquilo (C3-C8), -alquil (CrC7)-fenil(R2)(R2)(R2), -C()-fenil(R2)(R2)(R2), -C(O)- alquilo (CrC7), -C()-cicloalquilo (C3-C8), -alquil (Ci-C7)-C()-fenil(R2)(R2)(R2), -S-alquilo (CrC7), -S-alquil (Ci-C7)- fenil(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (Ci-C7), -S-cicloalquilo (C3-C8), -S-alquenilo (C2-C7), -S-

fenil(R2)(R2)(R2), -S2-fenil(R2)(R2)(R2), -S2R7, -S()R7, -alquenilo (C2-C7), -cicloalquenilo (C3-C8), -alquenil (C2- C7)-S()2-alquiio (CrC3), -alquenil (C2-C7)-C()--R3, -alquenil (C2-C7)-S()2-fenil(R2)(R2)(R2), -alquenil (C2-C7)-S- alquilo (CrC7), -alquenil (C2-C7)-cicloalquilo (C3-C8) o -alquenil (C2-C7)-fenil(R2)(R2)(R2);

R2 es, de forma independiente, en cada aparición

-H, -halógeno, -alquilo (CrC7) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), -C()R7, -C()OR7, -C()cicloalquilo (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -S2R7, -S2CF3 o -S()R7;

R3 es, de forma independiente, en cada aparición

-H o -alquilo (Ci-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R4 y R5 son, de forma independiente, en cada aparición

-H, -halógeno, -alquilo (CrC3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -OR3, con la condición de que, cuando X es nitrógeno, entonces R4 o R5 no están unidos a X;

R6 es, de forma independiente, en cada aparición

-H, -halógeno, -CF3, -alquilo (Ci-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -OR3; y R7 es, de forma independiente, en cada aparición

-H, -alquilo (C1-C2) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) o -alquenilo (C2-C7).

2. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que X es carbono.

3. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que X es nitrógeno.

4. Un compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es -halógeno, -CN, -NO2, -alquilo (CrC7), -cicloalquilo (C3-C3), -alquil (Ci-C7)-S()i-alquilo (C1-C3), -alquil (CrC7)-C()--R3, -alquil (Ci-C7)- S()2-fenil(R2)(R2)(R2), -alquil (Ci-C7)-S-alquilo (CrC7), -alquil (Ci-C7)-cicloalquilo (C3-C8), -alquil (Ci-C7)- fenil(R2)(R2)(R2), -C()-fenil(R2)(R2)(R2), -C()-alquilo (CrC7), -C()-cicloalquiio (C3-C8), -alquil (CrC7)-C()- fenil(R2)(R2)(R2), -S-alquilo (CrC7), -S-alquil (CrC7)-fenil(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC7), -S- cicloalquilo (C3-C8), -S-alquenilo (C2-C7), -S-fenil(R2)(R2)(R2), -S2-fenil(R2)(R2)(R2), -S2R7 o -S()R7. 5

5. Un compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es -halógeno, -CN, -N2, -alquilo (CrC7), -cicloalquilo (C3-C8), -alquil (Ci-C7)-S()i-alquilo (CrC3), -alquil (CrC7)-C()--R3, -alquil (Ci-C7)-

S()2-fenil(R2)(R2)(R2), -alquil (Ci-C7)-S-alquilo (C1-C7), -alquil (Ci-C7)-cicloalquilo (C3-C8), -alquil (C1-C7)- fenil(R2)(R2)(R2), -C()-fenil(R2)(R2)(R2), -C()-alquilo (CrC7), -C()-cicloalquilo (C3-C8) o -alquil (CrC7)-C()- fenil(R2)(R2)(R2).

6. Un compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es -S-alquilo (Ci-C7), -S- 5 alquil (CrC7)-fenil(R2)(R2)(R2), -S-cicloalquil (C3-C8)-alquilo (CrC7), -S-cicloalquilo (C3-C8), -S-alquenilo (C2-C7), -S-

fenil(R2)(R2)(R2), -S2-fenil(R2)(R2)(R2), -S2R7 o -S()R7.

7. Un compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que una aparición independiente de R2 es -H, -halógeno, -alquilo (CrC7), -C()R7, -C()R7, -C()cicloalquiio (C3-C8), -OCF3, -OR7, -SR7, -SO2R7, -S2CF3 o -S()R7, y una segunda aparición independiente de R2 es -H, -halógeno o -alquilo (Ci-C7), y una tercera

aparición independiente de R2 es -H o -halógeno.

8. Un compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que una aparición independiente de R2 es S2R7, -S2CF3 o -S()R7, y una segunda aparición independiente de R2 es -H, halógeno o -alquilo (C1- C7), y una tercera aparición independiente de R2 es -H o halógeno.

9. Un compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R4 es -halógeno.

1. Un compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que una aparición independiente

de R6 es -CH3 y la segunda aparición independiente de R6 es -H.

11. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en las fórmulas X1 a X28 y X3 a X34:

Número de fórmula

Estructura

X1

r-O

____________CTó

X2

rrO

X3

rO

XXcM

X4

o rrO

xcM

'/ \'

(continuación)

Número de fórmula

Estructura

X5

X6

X7

X rO

X8

X rO

X9

cy^y^'ó^

X1

X ,rO

X11

X rO

jyX>

(continuación)

Número de fórmula

Estructura

X12

J? rO

OyC* '^

X13

? rO

ó

X14

x T'O

UyUU >-/

X15

1 rO

X16

X17

(continuación)

Número de fórmula

Estructura

X18

%

%

LL

X19

f o yN\y

J'H

X2

o rfO

F

X21

SD

CQ

X22

o

X23

jcM°

y

(continuación)

Número de fórmula

Estructura

X24

íf-Ó

o2n^^

X25

Yf2

BJU'Ó

X26

F

X27

^oM°

X28

o rN

Z^U 'ó

X3

o| Aj° ^

d°V°

(continuación)

Número de fórmula

Estructura

X31

X32

F

X33

o X>

X34

F

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

(S)-(4-Pentil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona, (S)-(4-Metilsulfanil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona, (S)-[4-(4-Metil-ciclohexilsulfanil)-fenil]-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona, (S)-(4-Metanosulfonil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,

(S)-(2-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-p-tolil-metanona,

(S)-(4-Etil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,

(S)-(4-Propil-fenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona,

(S)-(4-Butil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,

(S)-(4-Bencil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,

(S)-(3,4-Dimetil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,

(S)-(4-ferc-Butil-fenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona,

(S)-(4-Benzoil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,

(S)-(4-Ciclohexil-fenil)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,

1 -Fenil-3-[4-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-propan-1 -ona, [4-((5-Fenil-pentil)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona,

(S)-[4-(2-Cloro-etil)-fenil]-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona, (4-Bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona,

(4-Fluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona, (4-Bromo-2-fluoro-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona,

(S)-(2-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona, (4-Bromo-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-il)metanona,

(S)-(4-Cloro-fenil)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona,

4-(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-benzonitrilo,

(4-Nitro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona,

(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona, (4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona,

1 -[4-(2-(S)-Pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -carbonil)-fenil]-etanona,

(4-Ciclopropanocarbonil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona,

(2-((S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[6-(4-trifluorometoxi-fenilsulanil)-piridin-3-il]-metanona, (4-Bencenosulfonil-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona, (5-Bencilsulfanil-piridin-2-il)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona,

(2-((S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(-4-bromo-3-fluoro-fenil-4-il)-metanona, (4-Bromo-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1 -ilmetil)-pirrolidin-1 -il]-metanona, y (4-Bromo-2,6-difluoro-fenil)-(2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso.

14. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para su uso en el tratamiento o prevención de obesidad.

15. Un compuesto de fórmula la

(la)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que X, R1, R4, R5 y cada R6, de forma independiente tienen los valores definidos para la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; distinto de un compuesto seleccionado de (4-bromo-2-fluoro-fenil)-(2-(S)- pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-il)metanona; (4-bromo-2-fluoro-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1 -ilmetil)-pirrolidin-1 -il]- metanona; (S)-(2-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona; (4-bromo-2,6-difiuoro-fenil)-(2-(S)- 5 pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-metanona; (5-bencilsulfanil-piridin-2-il)-(2-(S)-pirrolidin-1 -ilmetil-pirrolidin-1 -il)-

metanona: sal del ácido bis-trifluoroacético; (2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-(-4-bromo-3-fluorofenil-4-il)- metanona; (4-bromo-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona; (4-bromo-2,6-difluoro-fenil)- (2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidin-1-il)-metanona.

16. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente 1 aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.