8-alquil-7-oxo-7,8-dihidropirido [2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilos sustituidos en 2 y usos de los mismos.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, o una sal del mismo,**Fórmula**

en donde

R1 es alquilo

(C1-C6) o cicloalquilo(C3-C8);

R2 es 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinilo, 4-morfolinoanilinilo, o bien**Fórmula**

R3 es, de manera independiente en cada aparición, alcoxi(C1-C6); y

R4 es H o alcoxi(C1-C6).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/044807.

Solicitante: TEMPLE UNIVERSITY OF THE COMMONWEALTH SYSTEM OF HIGHER EDUCATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Broad Street and Montgomery Avenue Philadelphia, PA 19122 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: REDDY,M.V. RAMANA, REDDY,E. PREMKUMAR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/505 (Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/90 (que contienen varios heterocíclicos determinantes condensados entre ellos o con un sistema carbocíclico común)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/519 (condensadas en orto o en peri con heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

8-alquil-7-oxo-7,8-dihidrop¡r¡do [2,3-d]p¡r¡m¡d¡na-6-carbon¡trilos sustituidos en 2 y usos de los mismos

La invención se refiere a compuestos, métodos para su preparación, composiciones que los incluyen para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares, que incluyen, pero sin limitación, cáncer.

Los trastornos proliferativos celulares tales como el cáncer se encuentran entre las causas más comunes de muerte en los países desarrollados. Respecto a enfermedades para las cuales existen tratamientos, tales como el cáncer, y a pesar de los continuos avances, los tratamientos existentes tienen efectos secundarios indeseables y una eficacia limitada. La identificación de nuevos fármacos eficaces contra trastornos proliferativos celulares, entre ellos cáncer, es un foco continuo de investigación médica.

Se ha hallado que ciertos compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento de cáncer y otros trastornos proliferativos celulares. Los compuestos biológicamente activos de la invención son 8-alquil-7-oxo-7,8-dihidropirido [2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilos sustituidos en 2.

En ciertas realizaciones, se proporcionan compuestos de acuerdo con la Fórmula I, o una sal de los mismos,

R3 es, de manera independiente en cada aparición, alcoxi(Ci-C6); y R4 es H o alcoxi(Ci-Ce).

En realizaciones particulares, R2 es 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinilo.

En algunas realizaciones, R1 es cicloalquilo(C3-C8).

En realizaciones particulares, R1 es ciclopentilo o ciclohexilo.

En algunas realizaciones, R2es

**(Ver fórmula)**

R1

Fórmula I

En un compuesto de Fórmula I,

R1 es alquilo(Ci-Ce) o cicloalquilo(C3-Cs);

R2 es 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinilo, 4-morfolinoanilinilo, o bien

**(Ver fórmula)**

R4

**(Ver fórmula)**

En realizaciones particulares, R1 es ciclopentilo.

En ciertas realizaciones, cada aparición de R3 es metoxi.

En algunas realizaciones, R4es hidrógeno.

En algunas realizaciones, R4es metoxi.

En algunas realizaciones, R2 es 4-morfoMnoaniMnilo.

En ciertas realizaciones, R1 es ciclopentilo.

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I está seleccionado del grupo consistente en 8-ciclopentil-2-((4-(4- metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-c/]pirimidina-6-carbonitrilo; 8-ciclohexil-2-((4-(4- metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-c/]pirimidina-6-carbonitrilo; 8-ciclopentil-2-((3,5- dimetoxifenil)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; 8-ciclopentil-7-oxo-2-((3,4,5- trimetoxifenil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; y 8-ciclopentil-2-((4-morfolinofenil)amino)-7-oxo-

7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo.

En realizaciones particulares, el compuesto de acuerdo con la Fórmula I es 8-ciclopentil-2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitr¡lo o una sal del mismo.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye un compuesto de Fórmula I seleccionado del grupo consistente en 8-ciclopentil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6- carbonitrilo; 8-ciclohexil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; 8-ciclopentil-2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; 8-ciclopentil-7-oxo-2- ((3,4,5-trimetoxifenil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; 8-ciclopentil-2-((4-morfolinofenil)amino)- 7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En ciertas realizaciones, el trastorno proliferativo celular está seleccionado del grupo consistente en hemangiomatosis en el recién nacido, esclerosis múltiple progresiva secundarla, aterosclerosis, enfermedad mielodegenerativa progresiva crónica, neurofibromatosis, ganglioneuromatosis, formación de queloides, enfermedad ósea de Paget, enfermedad fibroquística de la mama, fibroides uterinos, enfermedad de Peyronie, enfermedad de Dupuytren, restenosis, enfermedad mamaria proliferativa benigna, hiperplasia prostática benigna, trastorno proliferativo linfocelular vinculado a X, trastorno proliferativo linfocelular posterior a trasplante, degeneración macular, retinopatías, vitreorretinopatía proliferativa y trastornos proliferativos linfocelulares no cancerosos.

En realizaciones particulares, el trastorno proliferativo celular es cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer está seleccionado del grupo consistente en cáncer de ovario; cáncer cervical; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer renal; cáncer colorrectal; cáncer de piel; cáncer de cerebro; leucemia, que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide aguda y leucemia linfoide crónica.

En algunas realizaciones, las células cancerosas son células tumorales. En realizaciones particulares, las células tumorales están seleccionadas del grupo consistente en células de cáncer de ovario, cervical, uterino, vaginal, de mama, de próstata, testicular, de pulmón, renal, colorrectal, de estómago, de glándula suprarrenal, de boca, esofágico, hepático, de vesícula biliar, óseo, linfático, de ojo, de piel y de tumor cerebral.

La presente invención proporciona además un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula I. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende tratar un compuesto de Fórmula II

N

**(Ver fórmula)**

CN

O

n^n^S

CH,

Fórmula II

con una amina seleccionada del grupo consistente en 4-(4-metilpiperazln-1-il)anil¡na, 4-morfollnoanillna, y

**(Ver fórmula)**

en donde R1 es alquilo(Ci-Ce) o cicloalquilo(C3-C8); R3 es, de manera Independiente en cada aparición, alcoxl(Ci- Ce); y R4 es H o alcoxi(Ci-C6). El procedimiento incluye además obtener un compuesto de acuerdo con la Fórmula I.

En algunas realizaciones, se prepara un compuesto de Fórmula II haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula III

**(Ver fórmula)**

Fórmula III

con un oxidante.

En algunas realizaciones, se prepara un compuesto de Fórmula III haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula IV

**(Ver fórmula)**

Fórmula IV

con ácido 2-cianoacético en presencia de bencilamina y ácido acético.

En algunas realizaciones, se prepara un compuesto de Fórmula IV oxidando selectivamente un compuesto de Fórmula V

**(Ver fórmula)**

ch3 r1

Fórmula V.

En algunas realizaciones, se prepara un compuesto de Fórmula V reduciendo un compuesto de Fórmula VI

**(Ver fórmula)**

Fórmula VI.

En realizaciones adicionales, se prepara un compuesto de Fórmula VI haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula Vil

O

**(Ver fórmula)**

Fórmula Vil

con una amina que tiene la fórmula NH2R1.

Descripción detallada de la invención

Se cree que los compuestos y composiciones de la Invención inhiben selectivamente la proliferación de células cancerosas, y suprimen diversos tipos de células tumorales. Los compuestos de la Invención inhiben diversas proteína-cinasas. Aunque se ha publicado de compuestos similares que inhiben actividad de cinasa (véase, por 15 ejemplo, el documento US 6,498,163), los compuestos de la presente invención tienen un perfil de Inhibición de

cinasa sorprendentemente diferente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, o una sal del mismo,

**(Ver fórmula)**

Fórmula I

en donde

R1 es alquilo(Ci-C6) o cicloalquilo(C3-C8);

R2 es 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinilo, 4-morfolinoanilinilo, o bien

**(Ver fórmula)**

R3 es, de manera independiente en cada aparición, alcoxi(Ci-Ce); y 1 R4 es Fl o alcoxi(Ci-C6)

2. El compuesto según

3. El compuesto según

4. El compuesto según

5. El compuesto según

6. El compuesto según

7. El compuesto según

la reivindicación 1, en donde R2 es 4-(4-metilpiperazin-1-il)anil¡n¡lo. la reivindicación 2, en donde R1 es cicloalquilo(C3-C8). la reivindicación 3, en donde R1 es ciclopentilo o ciclohexilo. la reivindicación 1, en donde R2 es

**(Ver fórmula)**

la reivindicación 5, en donde R1 es ciclopentilo. la reivindicación 6, en donde cada aparición de R3 es metoxi.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R4 es hidrógeno o metoxi.

9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es 4-morfolinoanilinilo.

1. El compuesto según la reivindicación 9, en donde R1 es ciclopentilo.

11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto está seleccionado del grupo consistente en 8- ciclopentil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-oxo-7,8-clihidropirido[2,3-cí]pirimidina-6-carbonitrilo; 8-ciclohexil- 2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; 8-ciclopentil-2-((3,5- dimetoxifenil)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; 8-ciclopentil-7-oxo-2-((3,4,5- trimetoxifenil)amino)-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; 8-ciclopentil-2-((4-morfolinofenil)amino)-7-oxo- 7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo; y sales de los mismos.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde el compuesto es 8-ciclopentil-2-((4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil)amino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidina-6-carbonitrilo o una sal del mismo.

13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o composición farmacéutica según la reivindicación 13, para uso en medicina.

15. Un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o composición farmacéutica según la reivindicación 13, para tratar un trastorno proliferativo celular.

16. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición farmacéutica, según la

reivindicación 15, en donde el trastorno proliferativo celular está seleccionado del grupo consistente en cáncer, hemangiomatosis en el recién nacido, esclerosis múltiple progresiva secundaria, aterosclerosis, enfermedad mielodegenerativa progresiva crónica, neurofibromatosis, ganglioneuromatosis, formación de queloides, enfermedad ósea de Paget, enfermedad fibroquística de la mama, fibroides uterinos, enfermedad de Peyronie, enfermedad de Dupuytren, restenosis, enfermedad mamaria proliferativa benigna, hiperplasia prostática benigna, trastorno proliferativo linfocelular vinculado a X, trastorno proliferativo linfocelular posterior a trasplante, degeneración macular, retinopatías, vitreorretinopatía proliferativa y trastornos proliferativos linfocelulares no cancerosos.

17. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición farmacéutica, según la

reivindicación 16, en donde el cáncer está seleccionado del grupo consistente en cáncer de ovario; cáncer cervical; cáncer de mama; cáncer de próstata; cáncer testicular, cáncer de pulmón, cáncer renal; cáncer colorrectal; cáncer de piel; cáncer de cerebro; leucemia, que incluye leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoide aguda y leucemia linfoide crónica.

18. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o composición farmacéutica según la reivindicación 13, para inducir apoptosis de células cancerosas en un individuo aquejado de cáncer.

19. Un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o composición farmacéutica según la reivindicación 13, para inhibir actividad de cinasa en un mamífero.

2. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento tratar un compuesto de Fórmula II

**(Ver fórmula)**

Fórmula II

con una amina seleccionada del grupo consistente en 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina, 4-morfolinoanilina, y

**(Ver fórmula)**

en donde

R1 es alquilo(Ci-C6) o c¡cloalqu¡lo(C3-C8);

R3 es, de manera independiente en cada aparición, alcoxi(Ci-Ce); y 5 R4 es H o alcoxi(Ci-C6).

y obtener un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo.

21. El procedimiento según la reivindicación 2, en donde el compuesto de Fórmula II se prepara haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula III

**(Ver fórmula)**

ch3 r1

Fórmula III

con un oxidante.

22. El procedimiento según la reivindicación 21, en donde el compuesto de Fórmula III se prepara haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula IV

**(Ver fórmula)**

Fórmula IV

con ácido 2-cianoacético en presencia de bencilamina y ácido acético.

23. El procedimiento según la reivindicación 22, en donde el compuesto de Fórmula IV se prepara oxidando selectivamente un compuesto de Fórmula V

**(Ver fórmula)**

24. El procedimiento según la reivindicación 23, en donde el compuesto de Fórmula V se prepara reduciendo un compuesto de Fórmula VI

**(Ver fórmula)**

25. El procedimiento según la reivindicación 24, en donde el compuesto de Fórmula VI se prepara haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula VII

**(Ver fórmula)**