Derivados de 1,3-dihidro-isoindol.

Compuestos de la fórmula I**Fórmula**

en donde

R1 representa A,

R2 representa A,

(CH2)nAr o (CH2)nHet,

R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo,

R3 representa Hal, OH, CN, NO2, C(O)H, NH2, COOH, COOA, C≥CH, C≡C-CH2OH, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NHCONH2, X-A, X-(CH2)nAr o X-(CH2)nHet, en donde X representa:

un enlace -O-, -CO-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)NA', -S-, -SO-, SO2-, -SO2NH-, -SO2NA'-, -NH-, -NA'-, -NHSO2-, - NA'SO2-, -NHCO-, -NA'CO-, -NHCONH- o -NA'CONH-,

R3' representa H, A, Hal, OA o CN,

A, A', respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 1- átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, S, SO, SO2, CO, NH, NR5 15 y/o por grupos -CH≥CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o R4,

o

cicloalquilo con 3-7 átomos de C,

A y A', junto con el átomo de N al que están unidos, representan también un heterociclo monocíclico saturado no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOA y/o ≥O (oxígeno de carbonilo), el cual puede contener además de 1 a 3 átomos de N, O y/o de S,

R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6, NHCOOR6, NR6CONR6R7 u OR6,

R5 representa cicloalquilo con 3-7 átomos de C, cicloalquilalquileno con 4-10 átomos de C, Alk o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1-5 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH, NMe ó NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl,

R6 y R7, de forma conjunta representan también una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde 1-3 átomos de C no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH, NR5, NCOR5 o NCOOR530 , Alk representa alquenilo con 2-6 átomos de C,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por Hal, A, (CH2)nCN, (CH2)nAr', (CH2)nHet', (CH2)nOA, (CH2)nOH, S(O)mA, NO2, (CH2)nNR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7 y/o NR6SO2R7,

Ar' representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-sustituido por Hal, A, CN, fenilo, OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR 6R7 y/o NR6SO2R7, Het representa un heterociclo mono- o binuclear, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, CN, Ar', Het', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, ≥S, ≥NR8, ≥NR8R4 y/o ≥O (oxígeno de carbonilo),

Het' representa un heterociclo mono- o binuclear, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por A, CN, Ar', OA, OH, S(O)mA, NO2, NR6R7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, SO2NR6R7, SO2NR5R6, NR6COR7, NR6CONR6R7, NR6SO2R7, ≥S, ≥NR8, ≥NR8R4 y/o ≥O (oxígeno de carbonilo),

R8 representa H o A,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 0, 1 ó 2,

n representa 0, 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/006198.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: EGGENWEILER, HANS-MICHAEL, SIRRENBERG, CHRISTIAN, DR., BUCHSTALLER,HANS-PETER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4035 (Isoindoles, p. ej. ftalimida)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D209/44 (Isoindoles; Isoindoles hidrogenados)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de 1,3-dihidro-isoindol ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la presente Invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la HSP9 desempeñan un papel, así como también a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, tanto como a la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades en las cuales la HSP9 sea fundamental.

El plegamiento correcto y la conformación de proteínas en las células se garantizan a través de chaperonas moleculares y son críticos para la regulación del equilibrio entre la síntesis de proteínas y la degradación. Las chaperonas son importantes para la regulación de muchas de las funciones centrales de las células, como por ejemplo para la proliferación celular y para la apoptosls (Jolly y Morlmoto, 2; Smlth y otros, 1998; Smlth, 21).

Proteínas de choque térmico (heat shock protelns, HSPs)

Las células de un tejido reaccionan ante el estrés externo, como por ejemplo al calor, hipoxla, estrés oxldatlvo, o sustancias tóxicas como metales pesados o alcoholes, activando una serie de chaperonas, conocidas como "heat shock proteins" o proteínas de choque térmico (HSPs).

La activación de las HSPs protege a las células contra lesiones que pueden ser producidas a través de factores de estrés de esa clase, acelera el restablecimiento del estado fisiológico y conduce a un estado de la célula tolerante al estrés. Junto con este mecanismo de protección en caso de un estrés externo descubierto en las primeras investigaciones, mediado por las HSPs, con el tiempo se describieron otras funciones importantes de las chaperonas para HSPs individuales, también en caso de condiciones normales libres de estrés. De este modo, diferentes HSP regulan por ejemplo el plegamiento correcto, la localización ¡ntracelular y la función o la degradación regulada de una serie de proteínas de las células biológicamente importantes.

Las HSPs forman una familia génica con productos génlcos Individuales, cuya expresión celular, función y localización se diferencia en las diferentes células. La denominación y la clasificación dentro de la familia tienen lugar en base a su peso molecular, por ejemplo HSP27, HSP7, y HSP9.

Algunas enfermedades humanas se basan en un plegamiento Incorrecto de las proteínas (véase Review por ejemplo Tytell y otros, 21; Smith y otros, 1998). El desarrollo de terapias que Intervienen en el mecanismo del plegamiento de proteínas en función de la chaperona podría por tanto ser de utilidad en los casos de este tipo. A modo de ejemplo, en la enfermedad de Alzheimer, en enfermedades priónicas o en el caso del síndrome de Huntington, las proteínas plegadas de forma incorrecta conducen a una agregación de proteínas con un desarrollo neurodegenerativo. A través del plegamiento Incorrecto de las proteínas puede producirse también una pérdida del funcionamiento de las proteínas en su estado natural, lo cual puede conducir a un funcionamiento fisiológico y molecular regulado de forma incorrecta.

A las HSPs se les atribuye también una gran importancia en el caso de las enfermedades tumorales. Por ejemplo, se ha demostrado que la expresión de determinadas HSPs se encuentra asociada al estadio de la progresión de tumores (Martin y otros, 2; Conroy y otros, 1996; Kawanishi y otros, 1999; Jameel y otros, 1992; Hoang y otros, 2; Lebeau y otros, 1991).

El hecho de que la HSP9 desempeña un papel en varias rutas de señalización oncogénicas centrales dentro de la célula y de que ciertas sustancias naturales con actividad Inhibitoria del desarrollo del cáncer apuntan a la HSP9, contribuyó a desarrollar el concepto de que sería conveniente una inhibición del funcionamiento de la HSP9 en el tratamiento de enfermedades tumorales.

Actualmente se evalúa clínicamente un Inhibidor de la HSP9, 17- allilamlno-17-demetoxlgeldanamicina (17AAG), un derivado de la geldanamicina.

HSP9

La HSP9 representa aproximadamente un 1-2% de toda la masa de proteína celular. Por lo general, en la célula se presenta como dímero y se encuentra asociada a una pluralidad de proteínas, las así llamadas co-chaperonas

(véase por ejemplo Pratt, 1997). La HSP9 es esencial para la vitalidad de las células (Young y otros, 21) y desempeña un rol clave en la respuesta frente al estrés celular, a través de la Interacción con muchas proteínas, cuyo plegamiento original fue modificado por estrés externo, como por ejemplo choque térmico, para reestablecer el plegamiento original o impedir la agregación de las proteínas (Smith y otros, 1998).

Se ha demostrado también que la HSP9 es Importante como freno contra los efectos de las mutaciones, probablemente a través de la correción del plegamiento Incorrecto de la proteína, ocasionado por la mutación (Rutherford y Lindquist, 1998). La HSP9, además, tiene su Importancia también en relación con la regulación. Bajo circunstancias fisiológicas, la HSP9, junto con su homologa en el retículo endoplasmátlco, la GRP94, desempeña una función en cuanto a la gestión de la célula, para garantizar la estabilidad de la conformación y la maduración de diferentes proteínas clave "cliente". Éstas pueden subdlvldlrse en tres grupos: Receptores para hormonas esteroldes, Ser/Thr o tirosinquinasas (por ejemplo ERBB2, RAF-1, CDK4 y LCK) y una concentración de diferentes proteínas como por ejemplo p53 mutado o la subunldad catalítica de la telomerasa hTERT. Cada una de estas proteínas desempeña un rol fundamental en la regulación de procesos celulares fisiológicos y bioquímicos.

La familia HSP9 conservada del hombre se compone de cuatro genes, el HSP9a cltosóllco, la isoforma HSP9p ¡nduclble (Hickey y otros, 1989), el GRP94 en el retículo endoplasmátlco (Argón y otros, 1999) y el HSP75/TRAP1 en la matriz mitocondrial (Felts y otros, 2). Se supone que todos los miembros de la familia actúan de modo similar, pero, según su localización en la célula, se únen a diferentes proteínas "cliente". Por ejemplo, la ERBB2 es una proteína "cliente" específica de la GRP94 (Argón y otros, 1999), mientras que el tlpol receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR1) o la proteína retinoblastoma (Rb) han sido confirmadas como "clientes" de TRAP1 (Song y otros, 1995; Chen y otros, 1996).

La HSP9 participa en una serie de interacciones complejas con una gran cantidad de proteínas "cliente" y proteínas reguladoras (Smith, 21). Si bien aún no se han aclarado detalles moleculares precisos, experimentos bioquímicos y ensayos, con la ayuda de la cristalografía de rayos X, han podido revelar en los últimos años cada vez más detalles sobre la función chaperona de la HSP9 (Prodromou y otros, 1997; Stebblns y otros, 1997). De acuerdo con ello, la HSP9 es una chaperona molecular dependiente del ATP (Prodromou y otros, 1997), donde la dimerización es importante para la hidrólisis del ATP. La unión de ATP da como resultado la formación de una estructura dimérica toroidal, donde los dos dominios terminales N entran en estrecho contacto entre sí, ocasionando un "switch" (cambio) en la conformación. (Prodromou y Pearl, 2).

Inhibidores conocidos de la HSP9

La primera clase de inhibidores HSP9 descubierta fue la benzoquinona ansamicina con los compuestos hermibicina A y geldanamicina. Originalmente se comprobó con ellos la reversión del fenotipo maligno en fibroblastos que había sido inducida a través de transformación con el oncógeno v-Src (Uehara y otros, 1985).

Posteriormente se mostró una intensa actividad antitumoral in vitro (Schulte y otros, 1998) y en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I

R

I

**(Ver fórmula)**

en donde R1 representa A,

R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet,

R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo,

R3 representa Hal, OH, CN, N2, C()H, NH2, COOH, COOA, C=CH, C=C-CH2H, CONH2, CONHA, CONAA', SO2NH2, NHCONH2, X-A, X-(CH2)nAr o X-(CH2)nHet, en donde X representa:

un enlace -O-, -CO-, -CO2-, -C()NH-, -C()NA, -S-, -SO-, SO2-, -SO2NH-, -SO2NA-, -NH-, -NA-, -NHSO2-, - NASO2-, -NHCO-, -NACO-, -NHCONH- o -NACONH-,

R3 representa H, A, Hal, OA o CN,

A, A, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 1- 1 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, S, SO, S2 CO NH NR5 y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o

R4,

o

cicloalquilo con 3-7 átomos de C,

A y A, junto con el átomo de N al que están unidos, representan también un heterociclo monocíclico saturado no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)OA y/o = (oxígeno de carbonilo), el cual puede contener además de 1 a 3 átomos de N, O y/o de S,

R4 representa COOR6, CN, CONReR7, NR6R7, NHCOR6, NHCOOR6, NR6CONR6R7 u OR6

R5 representa cicloalquilo con 3-7 átomos de C, cicloalquilalquileno con 4-1 átomos de C, Alk o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, S2, NH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl,

R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1-5 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH, NMe ó NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl,

R6 y R7, de forma conjunta representan también una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde 1-3 átomos de C no contiguos pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, SO2, NH, NR5, NCOR5 o NCOOR5,

Alk representa alquenilo con 2-6 átomos de C,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por Hal, A, (CH2)nCN, (CH2)nAr, (ChhJnHet (CH2)nOA, (CH2)nOH, S()mA, N2, (CH2)nNR6R7, NRSR6, CONReR7, CONR5R6, S2NR6R7, S2NR5R6, NR®COR, NR6CONRéR7 y/o NR6S2R7,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-sustituido por Hal, A, CN fenilo, OA, OH, S()mA, N2, nr6r7, NR5R6, CONR6R7, CONR5R6, S2NR6R7, S2NR5Rs, NR6COR7, NR6CONRsR7 y/o NR6S2R7,

Het representa un heteroclclo mono- o binuclear, saturado, ¡nsaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, CN, ArA Het, OA, OH, S()mA, N2, NRSR7,

NR5R6, CONR6R7

CONR5Rs,

S2NR°R'

so2nr5r6,

NR6COR7,

nr6conr6r*,

nr6so2r7, =s, =nr8, =nr8r4

y/o

= (oxígeno de carbonilo),

Het' representa un heterociclo mono- o binuclear, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por A, CN, Ar, OA, OH S()mA, N2, NRSR7, NR5R6, CONR6R7, CONR5Rs, S2NRsR7, S2NR5Rs, NRsCOR7, NR6CONRsR7, NR6S2R, =S, =NR8, =NR8R4 y/o = (oxígeno de carbonilo),

R representa H o A,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa , 1 ó 2, n representa , 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde

R1 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, Incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde

R3 representa Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA, C=CH, CeC-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr o X- (CH2)nHet, en donde X representa: un enlace u -O-,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, en donde R3 representa H,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde

A, A, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 1- 1 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o por R4,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, en donde R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, OR6 o NR6R7,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, Incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde

R6, R7, respectivamente de forma Independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de

C,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-7, en donde Ar representa fenilo,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-8, en donde

Het representa un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por A y/o = (oxígeno de carbonllo),

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

1. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-9, en donde

Het representa plrldllo, furilo, tienllo, pirrolllo, ¡mldazolllo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo no sustituido o mono-, di- o tri sustituido por A y/o = (oxígeno de carbonilo),

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

11. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-1, en donde

R1 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,

R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet,

R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo,

R3 representa Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CON HA, CONAA, C=CH, C=C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr o X- (CH2)nHet, en donde X representa: un enlace u -O-,

R3 representa H,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o por R4,

R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, OR6 o NReR7,

R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C,

Ar representa fenilo,

Het representa un heterociclo mononuclear saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por A y/o = (oxígeno de carbonilo),

Hal representa F, Cl, Br o I,

n representa O, 1, 2, 3 ó 4,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

12. Compuestos según una ovarlas de las reivindicaciones 1-11, en donde

R1 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,

R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet,

R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolllo,

R3 representa Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA, C=CH, C=C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr o X- (CH2)nHet, en donde X representa: un enlace u -O-,

R3 representa H,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Bry/o por R4,

R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, OR6 o NRSR7,

R6, R7, respectivamente deforma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de

C,

Ar representa fenilo,

Het representa piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidlnllo, pirrolldlnllo o piperazinilo no sustituido o mono-, di- o tri sustituido por A y/o = (oxígeno de carbonllo),

Hal representa F, Cl, Br o I,

n representa ,1,2,34,

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

13. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

N° del compuesto

Nombre y/o estructura

"A1"

N-but¡l-2,4-d¡h¡drox¡-5-(5-hidroxi-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonll)-N-met¡l-benzam¡da

"A3"

N-but¡l-5-[5-(2-d¡metilamino-etoxi)-1,3-d¡h¡dro¡solndol-2-carbon¡l]-2,4-d¡h¡drox¡-N-metilbenzam¡da

"A4"

N-butil-5-[5-(3-dimetilamino-propoxl)-1,3-d¡h¡droisoindol-2-carbon¡l]-N-met¡l-benzamida

"A5"

N-butil-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-dlh¡dro-¡so¡ndol-2-carbon¡l]-N-met¡l-benzam¡da

"A6"

N-butil-N-metil-5-[5-(2-morfolin-4-ll-etox¡)-1,3-d¡hidro-iso¡ndol-2-carbon¡l]-benzam¡da

"A7"

N-butil-N-metil-5-[5-(2-piperaz¡n-1-ll-etox¡)-1,3-d¡hidro-iso¡ndol-2-carbon¡l]-benzam¡da

"A8"

N-butil-N-metil-5-[5-(2-piperid¡n-1-¡l-etox¡)-1,3-d¡hidro-iso¡ndol-2-carbon¡l]-benzam¡da

N° del compuesto

Nombre y/o estructura

"A9"

N-butil-5-[5-(2-h¡drox¡-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbon¡l]-2,4-d¡h¡drox¡-N-metilbenzam¡da

"AH"

N-but¡l-5-(5-carbamoilmetoxi-1,3-dihidro-isoindol-2-carbon¡l)-N-met¡l-benzamida

"A12"

N-butil-5-[5-(3-d¡metilamino-propoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-N-met¡l-benzamida

"A13"

N-but¡l-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-d¡h¡dro-isoindol-2-carbonil]-N-metil-benzam¡da

"A14"

N-butil-5-[5-(2-met¡lamino-etoxi)-1,3-dih¡dro¡so¡ndol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-met¡lbenzam¡da

"A15"

N-butil-N-met¡l-5-{5-[2-(3-oxo-piperaz¡n-1-¡l)-etoxi]-1,3-ihidro-isoindol-2- carbonil}-benzam¡da

"A17"

2-[5-(butil-met¡l-carbamoil)-2,4-dihidrox¡-benzo¡l]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxilato de metilo

"A18"

2-[5-(but¡l-met¡l-carbamoil)-2,4-dihldrox¡-benzo¡l]-2,3-dihidro-1H-¡so¡ndol-5- carboxamida

"A19"

2-[5-(but¡l-met¡l-carbamoil)-2,4-dih¡drox¡-benzo¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-lso¡ndol-5-ác¡do carboxílico

"A2"

N-but¡l-2,4-d¡h¡droxi-N-metil-5-(5-p¡peraz¡n-1-¡l-1,3-d¡hldro-¡so¡ndol-2-carbon¡l)-benzamida

"A21"

N-butil-2,4-dihidroxl-N-met¡l-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1,3-dihidro-¡solndol-2- carbonll]-

benzamlda

"A22"

N-but¡l-2,4-d¡h¡drox¡-N-metil-5-(5-morfol¡n-4-ll-1,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2-carbonil)-benzam¡da

"A23"

N-butil-2,4-d¡ hidroxi-N-met¡l-5-[5-(3-oxo-p¡perazin-1-¡l)-1,3-dihidro-iso¡ndol-2- carbonil]-

benzamida

"A24"

N-butil-2,4-d¡h¡drox¡-N-met¡l-5-[5-(2-oxo-piperazin-1-il)-1,3-d¡h¡dro-¡so¡ndol-2- carbonll]-

benzamida

"A25"

N-but¡l-2,4-d¡h¡droxi-N-met¡l-5-(5-fen¡l-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-benzam¡da

"A26"

N-but¡l-2,4-d¡h¡drox¡-N-met¡l-5-(5-p¡rid¡n-3-¡l-1,3-d¡hidro-¡so¡ndol-2-carbonil)-benzamida

"A27"

(E)-3-{2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxibenzoil]-2,3-dihidro-1 H-lsolndol-5- il}-acrilato de

metilo

"A28"

3-{2-[5-(butil-met¡l-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzo¡l]-2,3-dih¡dro-1 H-lsolndol-5- ¡l}-ácldo proplónlco

"A29"

N-butil-5-[5-(2-carbamoil-etil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonll]-2,4-dih¡drox¡-N-met¡lbenzam¡da

"A3"

N-butil-5-(5-etinil-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-dlhidrox¡-N-met¡l-benzam¡da

"A31"

N-butil-2,4-dihidroxi-5-[5-(3-hidroxi-prop-1-inil)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbon¡l]-N-met¡lbenzamida

"A32"

N-butil-5-(5-carbamoilmetoxi-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-d¡h¡droxi-N-metilbenzamida

"A33"

N-butil-5-[5-(3-ciano-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-d¡h¡droxi-N-metilbenzamida

"A34"

N-butil-2,4-dihidroxi-5-[5-(2-hidroxi-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-metilbenzamlda

"A35"

N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidro-lsoindol-2- carbonll]-benzamlda

N° del compuesto

Nombre y/o estructura

"A36"

N-butil-5-[5-(3-dimetilamino-propoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-Nmetil- benzamida

"A37"

N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-1,3-dihidro-isoindol-2- carbonil]-

benzamida

"A38"

N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-(5-fenil-1,3-dihidroisoindol-2-carbonil)-benzamida

"A39"

2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxilato de metilo

"A4"

N-butil-5-{5-[2-(etil-metil-amino)-etoxi]-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil}-2,4-dihidroxi-Nmetil-

benzamida

"A41"

HO

2-[5-(butil-metil-carbamoil)-2,4-dihidroxi-benzoil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-carboxamida

"A42"

"A43"

HO

5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-2,4-dihidroxi-N-metil-N-(5-metil-tiofen-2-

ilmetil)-benzamida

"A44"

r. i,

HO

5-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-furan-2-ilmetil-2,4- dihidroxi-N-metil-

benzamida

N° del compuesto

Nombre y/o estructura

"A45"

Q,

HO

N-benc¡l-5-[5-(2-d¡met¡lamino-etox¡)-1,3-d¡hidroisoindol-2-carbonil]-2,4-dihidrox¡-Nmetil- benzamida

"A46"

HO

[5-( 1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2,4-d¡ hidroxi-fenil]-[5-(2-d¡metilamino-etoxi)-1,3-dihidroisoindol-2-

¡l]-metanona

"A47"

H

HO

N-butil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(3-metilamino-propoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-benzamida

"A48"

----vjj #~\

HO

2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etoxi)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-N-(5-met¡l-t¡ofen-2-

ilmetil)-benzamida

"A49"

\JÍ

HO

N-furan-2-ilmetil-2,4-dihidroxi-N-metil-5-[5-(2-metilamino-etox¡)-1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil]-

benzamida

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

14. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-13 así como sus solvatos

sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque

un compuesto de la fórmula II

R*

R9 O

**(Ver fórmula)**

O

R9

en donde

R1 y R2 representan lo indicado en la reivindicación 1,

R9 representa bencilo,

y L representa F, Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado de forma reaccionable, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III

en donde

R3 y R3 representan lo indicado en la reivindicación 1,

y seguidamente los grupos bencilo son disociados,

y/o una base o un ácido de la fórmula I es convertido en una de sus sales.

15. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según las reivindicaciones 1-13, y/o sus solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente vehículos y/o adyuvantes.

16. Utilización de compuestos según las reivindicaciones 1-13, así como de sus solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en las cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la HSP9 desempeñan un papel fundamental.

17. Utilización según la reivindicación 16 de compuestos según la reivindicaciones 1-13, así como de sus solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades tumorales, enfermedades virales, para la inmunosupresión en caso de trasplantes, enfermedades inducidas por inflamación, fibrosis quística, enfermedades asociadas a la angiogénesis, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes, isquemia, enfermedades fibrogenéticas,

para estimular la regeneración nerviosa,

para inhibir el crecimiento del cáncer, de células tumorales y de metástasis tumoral, para la protección de las células normales contra la toxicidad causada por quimioterapia,

**(Ver fórmula)**

III

R1

para el tratamiento de enfermedades en las cuales el factor causal principal es el plegamiento incorrecto de proteínas o la agregación.

18. Utilización según la reivindicación 17, donde las enfermedades tumorales son fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfagiosarcoma, linfagioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma espino-celular, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas cebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del tracto biliar, corioncarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wllms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependlmoma, plnealoma, hemangloblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retlnoblastoma, leucemia, limfoma, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstróm y enfermedad de las cadenas pesadas.

19. Utilización según la reivindicación 17, donde el patógeno viral de las enfermedades virales es seleccionado del grupo compuesto por hepatitis tipo A, hepatitis tipo B, hepatitis C, influenza, varicela, adenovirus, herpes tipo simple I (HSV-I), herpes tipo simple II (HSV-II), peste bovina, rinovirus, echovirus, rotavirus, virus sincitial respiratorio (RSV), papilomavirus, papovavirus, citomegalovirus, echinovirus, arbovirus, hantavirus, virus de Coxsackie, virus de las paperas, virus del sarampión, virus de la rubéola, poliovirus, virus de inmunodeficiencia humana tipo I (HIV-I) y virus de inmunodeficiencia humana tipo II (HIV-II).

2. Utilización según la reivindicación 17, donde las enfermedades inducidas por inflamación son artitritis reumatoidea, sepsis, asma, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, lupus eritematoso, psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal.

21. Utilización según la reivindicación 17, donde las enfermedades asociadas a la angiogénesis son retinopatía diabética, hemangiomas, angiogénesis endometrial y tumoral.

22. Utilización según la reivindicación 17, donde las enfermedades fibrogenéticas son esclerodermia, polimiositis, lupus sistémico, cirrosis hepática, formación queloide, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar.

23. Utilización según la reivindicación 17, donde las enfermedades en las cuales el factor causal principal es el plegamiento incorrecto de proteínas o la agregación son la tembladera, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad de Huntington o la enfermedad de Alzheimer.

24. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según las reivindicaciones 1-13 y/o sus solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, y al menos otro componente activo del medicamento.

25. Conjunto (kit) compuesto por envolturas separadas de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto según las reivindicaciones 1-13 y/o de sus solvatos y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción,

y

(b) una cantidad efectiva de otro componente activo del medicamento.

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

26. Compuestos intermedios de la fórmula la,

R1

I

**(Ver fórmula)**

en donde R1 representa A,

R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet,

R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, representan ¡soindolilo,

R3 representa Hal, OH, CN, NO2, C()H, NH2, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA, C=CH, C=C-CH2OH, CONH2, SO2NH2, NHCONH2, X-A, X-(CH2)nAr o X-(CH2)nHet, en donde X representa:

un enlace -O-, -CO-, -C2-, -C()NH-, -C()NA, -S-, -SO-, S2-, -S2NH-, -S2NA-, -NH-, -NA-, -NHS2-, - NASO2-, -NHCO-, -NACO-, -NHCONH- o -NACONH-,

R3 representa H, A, Hal, OA o CN,

A, A, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan alquilo no ramificado o ramificado con 1- 1 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por O, S, SO, S2, CO, NH, NR5 y/o por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o R4, o cicloalquilo con 3-7 átomos de C,

A y A, junto con el átomo de N al que están unidos, representan también un heterociclo monocíclico saturado no sustituido o mono-, di-, o tri- sustituido por Hal, A, (CH2)nOH, (CH2)nOAy/o = (oxígeno de carbonilo), el cual puede contener además de 1 a 3 átomos de N, O y/o de S,

R4 representa COOR6, CN, CONR6R7, NR6R7, NHCOR6, NHCOOR6, NR6CONR6R7 u OR6,

R5 representa cicloalquilo con 3-7 átomos de C, cicloalquilalquileno con 4-1 átomos de C, Alk o alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde uno, dos o tres grupos CH2 o CH pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, S2, NH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl,

R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1-5 átomos de C, en donde 1-3 grupos CH2 o CH pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, S2, NH, NMe ó NEt y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl,

R6 y R7, de forma conjunta representan también una cadena de alquileno con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde 1-3 átomos de C pueden ser reemplazados por O, CO, S, SO, S2, NH, NR5, NCOR5 o NCOOR5,

Alk representa alquenilo con 2-6 átomos de C,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-, tetra- o penta-sustituido por Hal, A, (CH2)nCN, (CH2)Ar, (CH2)nHet (CH2)nOA, (CH2)nOH, S()mA, N2, (CH2)nNR6R7, NRSR6, CONReR7, CONR5R6, S2NR6R7, S2NR5R6, NR®COR, NR6CONRéR7 y/o NR6S2R7,

Ar representa fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di-, tri-sustituido por Hal, A, CN fenilo, OA, OH, S()mA, N2, nr6r7, nr5r6, conr6r7, conr5r6, so2nr6r7, so2nr5r6, NR6COR7, NR6CONR6R7 y/o NR6S2R7,

Het representa un heterociclo mono- o binuclear, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, CN, Ar, Het, OA, OH, S()mA, N2, NR R ,

nr5r6, conr6r7, conr5r6, so2nr6r7, so2nr5r6, nr6cor7, nr6conr6r7, nr6so2r7, =s, =nr8, =NR8R4 y/o

= (oxígeno de carbonilo),

Het' representa un heterociclo saturado, ¡nsaturado o aromático mononuclear o binuclear con 1 a 4 átomos de N,

O- y/o S, el cual es no sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido por Hal, A, CN, Ar, OA OH, S()mA, N2, NRéR7, NR5R6, CONReR7, CONRsR6, S2NR6R7, S2NR5Rs, NR6COR7, NRsCONR6R7, NRéS2R7, =S, =NR8, =NR8R4y/o = (oxígeno de carbonilo),

R8 representa H o A,

R9 representa bencilo,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa , 1 ó 2,

n representa ,1,2,364.

27. Compuestos intermedios según la reivindicación 26, en donde

R1 representa alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C,

R2 representa A, (CH2)nAr o (CH2)nHet,

R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, representan isoindolilo,

R3 representa Hal, OH, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA, C=CH, C=C-CH2OH, X-A, X-(CH2)nAr o X- (CH2)nHet, en donde X representa:

un enlace u -O-,

R3 representa H,

A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-1 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 o CH no contiguos pueden ser reemplazados por grupos -CH=CH y/o también 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl, Br y/o por R4,

R4 representa COOR6, CN, CONR6R7 o NRSR7,

R6, R7, respectivamente de forma independiente el uno del otro, representan H o alquilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de

C,

R9 representa bencilo,

Ar representa fenllo,

Het representa un heterociclo mononuclear saturado, ¡nsaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o de S, el cual puede ser no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por A y/o = (oxígeno de carbonilo),

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

28. Compuestos intermedios según la reivindicación 26 ó 27, en donde

Het representa piridilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, morfolinilo, pirimidinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo no sustituido o mono-, di- o tri sustituido por A y/o = (oxígeno de carbonilo),

así como sus sales, solvatos y estereoisómeros, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.