Procedimientos para la alquilación de pirazoles.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

**Fórmula**

en la que R1 es haloalquilo de C1-C4;

R2 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 es metilo o etilo;

en el que el compuesto de fórmula II:**Fórmula**

en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula I;

se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III:**Fórmula**

en la que R3 es como se define para el compuesto de fórmula I;

en el que la reacción se lleva a cabo en un sistema de disolventes bifásico líquido-líquido.

Procedimientos para la alquilación de pirazoles La presente invención se refiere a procedimientos para la N-alquilación regioselectiva de pirazoles sustituidos, y al uso de sulfatos de alquilo en la N-alquilación regioselectiva de pirazoles sustituidos.

Los pirazoles sustituidos N-alquilados, por ejemplo 3- (difluorometil) -1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (DFPE) , son intermedios valiosos en la preparación de fungicidas, como se describe, por ejemplo, en el documento WO 03/074491.

Según WO 95/25099, los pirazoles sustituidos N-alquilados se pueden preparar haciendo reaccionar los pirazoles sustituidos correspondientes con haluros de alquilo en condiciones básicas. El uso de haluros de alquilo en la Nalquilación de pirazoles sustituidos es problemático, sin embargo, debido a sus propiedades tóxicas. Adicionalmente, esos compuestos son caros y, además, muestran sólo un grado bajo de regioselectividad – con respecto a los dos átomos de nitrógeno del anillo pirazólico. Por esas razones, tales procedimientos son particularmente inadecuados para la preparación a gran escala de pirazoles sustituidos N-alquilados.

Según el documento JP-2000-044541, los pirazoles sustituidos N-alquilados se pueden preparar haciendo reaccionar los pirazoles sustituidos correspondientes con ésteres dialquílicos de ácidos carboxílicos, con adición de una base. El uso de ésteres dialquílicos de ácidos carboxílicos no es deseable, debido a que esos compuestos son de baja reactividad. Adicionalmente, la regioselectividad de tal N-alquilación depende generalmente de la naturaleza química de los sustituyentes en el anillo pirazólico, de manera que las N-alquilaciones que usan ésteres dialquílicos de ácidos carboxílicos muestran en algunos casos una regioselectividad insatisfactoria.

Según el documento WO 2006/045504, los pirazoles sustituidos N-alquilados se pueden preparar regioselectivamente haciendo reaccionar los pirazoles sustituidos correspondientes con fosfatos de trialquilo.

Existe una necesidad continuada de encontrar procedimientos mejorados para preparar DFPE a una escala comercial que comiencen a partir de materiales de partida fácilmente obtenibles y que se pueden obtener de forma barata.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I:

en la que R1 es haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 es metilo o etilo; en el que el compuesto de fórmula II:

en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula I; se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III:

en la que R3 es como se define para el compuesto de fórmula I; en el que la reacción se lleva a cabo en un sistema de disolventes bifásico líquido-líquido.

Los grupos alquilo que aparecen en las definiciones de sustituyentes anteriores pueden ser de cadena lineal o ramificados. Por ejemplo, un grupo alquilo puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo, preferiblemente metilo o etilo. El halógeno es generalmente flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor. Los grupos haloalquilo de C1-C4 derivan de los grupos alquilo de C1-C4 antes mencionados, y son preferiblemente difluorometilo o trifluorometilo.

Arilo se refiere a sistemas de anillos de hidrocarburos aromáticos que pueden ser un solo anillo o múltiples anillos que están condensados juntos o enlazados covalentemente. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, antracenilo, fenantrenilo y bifenilo.

Heteroarilo se refiere a sistemas de anillos aromáticos que comprenden sistemas mono-, bi-o tricíclicos en los que está presente al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre como un miembro del anillo. Los ejemplos son furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo y naftiridinilo.

R2 puede ser alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Esto significa que los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden o no poseer uno o más sustituyentes idénticos o diferentes. Normalmente no están presentes más de tres sustituyentes al mismo tiempo. Ejemplos de sustituyentes son: halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, haloalquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalcoxi, alqueniloxi, haloalqueniloxi, alquiniloxi, haloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, alqueniltio, alquiniltio, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alcoxialquilo, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino y dialquilamino.

Sustituyentes preferidos opcionales son alquilo de C1-C8, halo-alquilo de C1-C8, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquil C3C8-alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, halo-alquenilo de C2-C8, ciclo C3-C8-alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, halo-alquinilo de C2-C8, alcoxi de C1-C8, halo-alcoxi de C1-C8, cicloalcoxi de C3-C8, alquenil C2-C8-oxi, halo-alquenil C2-C8-oxi, alquinil C2-C8-oxi, halo-alquenil C2-C8-oxi, alquil C1-C8-tio, halo-alquil C1-C8-tio, cicloalquil C3-C8-tio, alquenil C2-C8-tio, alquinil C2-C8-tio, alquil C1-C8-carbonilo, halo-alquil C1-C8-carbonilo, cicloalquil C3-C8-carbonilo, alquenil C2-C8-carbonilo, alquinil C2-C8-carbonilo, alcoxi C1-C8-alquilo de C1-C8, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquil C1-C8-amino y dialquil C1-C8-amino.

Sustituyentes opcionales más preferidos son alquilo de C1-C4, halo-alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo de C1-C4, alquenilo de C2-C4, halo-alquenilo de C2-C4, ciclo C3-C6-alquenilo de C2-C4, alquinilo de C2-C4, halo-alquinilo de C2-C4, alcoxi de C1-C4, halo-alcoxi de C1-C4, cicloalcoxi de C3-C6, alquenil C2-C4-oxi, haloalquenil C2-C4-oxi, alquinil C2-C4-oxi, halo-alquenil C2-C4-oxi, alquil C1-C4-tio, halo-alquil C1-C4-tio, cicloalquil C3-C6tio, alquenil C2-C4-tio, alquinil C2-C4-tio, alquil C1-C4-carbonilo, halo-alquil C1-C4-carbonilo, cicloalquil C3-C6-carbonilo, alquenil C2-C4-carbonilo, alquinil C2-C4-carbonilo, alcoxi C1-C4-alquilo de C1-C4, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquil C1-C4-amino y dialquil C1-C4-amino.

Sustituyentes opcionales aún más preferidos son alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, halo-alcoxi de C1-C4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, y amino.

Ejemplos típicos para arilo opcionalmente sustituido incluyen 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4trifluorometoxifenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3, 5difluorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2, 6-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 2, 3-dibromofenilo, 2, 4-dibromofenilo, 2, 5-dibromofenilo, 2, 6-dibromofenilo, 3, 4-dibromofenilo, 3, 5-dibromofenilo, 2, 3dimetilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2, 5-dimetilfenilo, 2, 6-dimetilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3, 5-dimetilfenilo, 2, 3-dimetoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2, 5-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 2, 3-dicianofenilo, 2, 4dicianofenilo, 2, 5-dicianofenilo, 2, 6-dicianofenilo, 3, 4-dicianofenilo, 3, 5-dicianofenilo, 2, 3-bis (trifluorometil) fenilo, 2, 4bis (trifluorometil) fenilo, 2, 5-bis (trifluorometil) fenilo, 2, 6-bis (trifluorometil) fenilo, 3, 4-bis (trifluorometil) fenilo, 3, 5bis (trifluorometil) fenilo, 2, 3-bis (trifluorometoxi) fenilo, 2, 4-bis (trifluorometoxi) fenilo, 2, 5-bis (trifluorometoxi) fenilo, 2, 6bis (trifluorometoxi) fenilo, 3, 4-bis (trifluorometoxi) fenilo, 3, 5-bis (trifluorometoxi) fenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-fluoro-5metilfenilo, 2-fluoro-5-metoxifenilo, 5-cloro-2-fluorofenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 2-cloro-5-metoxifenilo, 5-fluoro-2metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 5-metoxi-2-metilfenilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo y 2-metoxi-5metilfenilo.

Ejemplos típicos para heteroarilo opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

en la que R1 es haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 es metilo o etilo; en el que el compuesto de fórmula II:

en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula I; 10 se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III:

en la que R3 es como se define para el compuesto de fórmula I;

en el que la reacción se lleva a cabo en un sistema de disolventes bifásico líquido-líquido.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el sistema de disolventes bifásico comprende agua y un 15 disolvente orgánico inmiscible con agua.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fase.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el catalizador de transferencia de fase es una sal de fosfonio cuaternario o una sal de amonio cuaternario.

5. Un procedimiento según la reivindicación 3 o reivindicación 4, en el que el catalizador de transferencia de fase se selecciona de 1, 4-diazabiciclo[2, 2, 2]octano (DABCO) , cloruro de tetrametilamonio (TMAC) , cloruro de tricaprililmetilamonio (Aliquat 336®) , cloruro de tetrabutilamonio (TBAC) , bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) y cloruro de trifenilfosfonio (TPPC) .

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula III

está presente en una cantidad que es equimolar a un exceso molar de 2 veces con respecto al compuesto de fórmula II.

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una base.

8. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el procedimiento comprende la 30 etapa de separar mediante destilación el compuesto de fórmula I de cualquier compuesto de fórmula IV:

en la que R1, R2 y R3 son como se definen para el compuesto de fórmula I en la reivindicación 1; que se ha formado en el procedimiento según la reivindicación 1.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 es alquilo de C1-C6.

10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1 es difluorometilo.

11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el procedimiento es para la alquilación regioselectiva de un compuesto de fórmula II.

12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:

en la que R1 es haloalquilo de C1-C4; R2 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R3 es metilo o etilo; que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V:

en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula I, y R4 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;

con hidrazina en presencia de agua y un disolvente orgánico inmiscible con agua, para formar un compuesto de fórmula II:

en la que R1 y R2 son como se definen para el compuesto de fórmula I; y

b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula II y el compuesto de fórmula III se hacen reaccionar in situ para producir el compuesto de fórmula I, y en el que “in situ” significa que el compuesto de fórmula II no se aísla de la mezcla de reacción bruta antes de la reacción con el compuesto de fórmula III;

en el que la etapa b) se lleva a cabo en un sistema de disolventes bifásico líquido-líquido.

13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IX:

en la que R1 es haloalquilo de C1-C4 y R3 es metilo o etilo;

que comprende hidrolizar un compuesto de fórmula I, preparado según un método como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula X:

en la que R1 es haloalquilo de C1-C4; 10 R3 es metilo o etilo;

A es tienilo, fenilo, o etileno, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halógeno, metilo y metoxi, B es un enlace directo, ciclopropileno, un anillo de biciclo[2.2.1]heptano o biciclo[2.2.1]hepteno fusionado, D es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, haloalcoxi de C1-C6, cicloalquilo de

C3-C6, alquilideno de C1-C6, haloalquilideno de C1-C6, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y trihalometiltio; que comprende proporcionar un compuesto de fórmula IX:

en la que R1 es haloalquilo de C1-C4 y R3 es metilo o etilo; 20 según el procedimiento como se define en la reivindicación 13; y hacer reaccionar el compuesto de fórmula IX o el haluro de ácido correspondiente con un compuesto de fórmula XI: H2N-A-B-D (XI) en la que A, B y D son como se definen para el compuesto de fórmula X.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que el compuesto de fórmula X es un compuesto de fórmula XII (Isopyrazam) , un compuesto de fórmula XIII (Sedaxane) , un compuesto de fórmula XIV, un compuesto de fórmula XV (Penthiopyrad) , un compuesto de fórmula XVI (Bixafen) , un compuesto de fórmula XVII (Fluxapyroxad) , un compuesto de fórmula XVIII, o un compuesto de fórmula XIX: