Compuestos de pirazolopirimidina que inhiben PI3K y métodos de uso.

Un compuesto seleccionado entre la Fórmula I:

y estereoisómeros,

isómeros geométricos, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C12, -C(≥O)NR10R11, -NR12C(≥O)R10, -NR12C(≥O)OR11, -NR12C(≥O)NR10R11, y heteroarilo C1-C20 donde heteroarilo C1-C20 está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C12, alquil(C1-C12)-NR10R11, alquil(C1-C12)-OR10, arilo C6- C20, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CO2H,-C(≥O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -S(O)2NR10R11, y -S(O)2R10; R2 es alquilo C1-C12;

R3 se selecciona entre heterociclilo C2-C20 unido a carbono y heteroarilo C1-C20 unido a carbono, donde heterociclilo C2-C20 unido a carbono y heteroarilo C1-C20 unido a carbono están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C12, arilo C6-C20, F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2,-NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC(≥O)NHCH3, y -S(O)2CH3;

R4 se selecciona entre -NR10R13, -NR12C(≥O)R10, -NR10(alquilo C1-C12)NR10R13, -NR10(alquilo C1-C12)OR10, -NR10(alquilo C1-C12)C(≥O)NR10R13, -NR10((alquileno C1-C12))-(carbociclilo C3-C12), -NR10((alquileno C1-C12))- (heterociclilo C2-C20), -NR10((alquileno C1-C12))-(arilo C6-C20), -NR10(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -OR10, -O((alquileno C1-C12))-(carbociclilo C3-C12), -O((alquileno C1-C12))-(heterociclilo C2-C20), -O((alquileno C1-C12))-(arilo C6-C20), -O((alquileno C1-C12))-(heteroarilo C1-C20), -((alquileno C1-C12))NR10R13, -((alquileno C1-C12))-(carbociclilo C3-C12), -((alquileno C1-C12))-(heterociclilo C2-C20), -((alquileno C1-C12))-(arilo C6-C20), -((alquileno C1-C12))- (heteroarilo C1-C20), -(alquinileno C2-C8)NR10R13, -(alquinileno C2-C8)-(carbociclilo C3-C12), -(alquinileno C2-C8)- (heterociclilo C2-C20), -(alquinileno C2-C8)-(arilo C6-C20), -(alquinileno C2-C8)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)- (arileno C6-C20)-(heterociclilo C2-C20), -(arilo C6-C20)-((alquileno C1-C12))-(heterociclilo C2-C20), -C(≥O)NR10R11, alquilo C1-C12, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, donde alquilo, alquileno, alquinilo, alquinileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S(O)2CH3;

R10, R11 y R12 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -SCH3, -S(O)CH3, -CH2OCH3, -CH3, y -S(O)2CH3; o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están anclados forman un anillo de heterociclilo C2-C20; y R13 se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -SCH3, -S(O)CH3, -OCH2CH2-N(CH3)2, y -S(O)2CH3;

o R10 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están anclados forman un anillo de heterociclilo C2-C20; y en donde el término "heteroarilo" indica un anillo de 5 a 7 miembros aromático monovalente que es monocíclico o forma parte de un sistema anular fusionado que comprende de 5 a 20 átomos anulares que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S.

Compuestos de pirazolopirimidina que inhiben PI3K y métodos de uso Campo de la invención La invención se refiere en general a compuestos con actividad anticancerosa y más específicamente a compuestos que inhiben la actividad PI3 quinasa. La invención también se refiere a métodos para utilizar los compuestos en el diagnóstico o el tratamiento in vitro, in situ, e in vivo de células de mamífero, o afecciones patológicas asociadas.

Antecedentes de la invención El fosfatidilinositol (abreviado en lo sucesivo como "PI") , es uno de los numerosos fosfolípidos encontrados en las membranas celulares. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que el PI juega un papel importante en la transducción de señal intracelular. La señalización celular a través de fosfoinosítidos fosforilados en 3' ha sido implicada en una variedad de procesos celulares, p. ej., transformación maligna, señalización del factor de crecimiento, inflamación, e inmunidad (Rameh et al., (1999) J. Biol. Chem., 274:8347-8350) . La enzima responsable de la generación de estos productos de señalización fosforilados, la fosfatidilinositol 3-quinasa (también referida como PI 3-quinasa o PI3K) , fue identificada originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas virales y tirosina quinasas receptoras del factor de crecimiento que fosforilan fosfatidilinositol (PI) y sus derivados fosforilados en 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al., (1992) Trends Cell Biol. 2:358-60) .

Las fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K) son quinasas lipídicas que fosforilan lípidos en el residuo 3-hidroxilo del anillo de inositol (Whitman et al., (1988) Nature, 332:664) . Los fosfolípidos fosforilados en la posición 3 (PIP3) generados por las PI3-quinasas actúan como segundos mensajeros reclutando quinasas con dominios de unión a lípidos (incluyendo las regiones de homología con plekstrina (PH) ) , tales como Akt y la quinasa 1 dependiente de fosfoinosítido (PDK1) . La unión de Akt a los PIP3 de la membrana ocasiona la translocación de Akt a la membrana plasmática, poniendo en contacto Akt con PDK1, que es responsable de la activación de Akt. La fosfatasa supresora de tumores, PTEN, desfosforila PIP3 y por lo tanto actúa como un regulador negativo de la activación de Akt. Las PI3-quinasas Akt y PDK1 son importantes en la regulación de muchos procesos celulares, incluyendo la regulación del ciclo celular, la proliferación, la supervivencia, la apoptosis y la motilidad y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades tales como el cáncer, la diabetes y la inflamación inmunitaria (Vivanco et al., (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al., (1998) Cancer 83:41) .

La principal isoforma de la PI3-quinasa en el cáncer es la PI3-quinasa de clase I, p110α (alfa) (Patente de los Estados Unidos Núm. 5.824.492; Patente de los Estados Unidos Núm. 5.846.824; Patente de los Estados Unidos Núm. 6.274.327) . Otras isoformas están implicados en las enfermedades cardiovasculares e inflamatorias inmunitarias (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al., (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Resumen LB-247) 95a Reunión Anual, 27-31 de Marzo, Orlando, Florida, Estados Unidos; Ahmadi K y Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistr y (Lennarz WJ, Lane MD eds) Elsevier/Academic Press) .

La ruta de la PI3 quinasa/Akt/PTEN es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos contra el cáncer puesto que cabría esperar que tales agentes inhibieran la proliferación, revirtieran la represión de la apoptosis y superaran la resistencia a agentes citotóxicos en las células cancerosas. Se ha informado sobre inhibidores de PI3 quinasa (Yaguchi et al., (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98 (8) :545-556; Patente de los Estados Unidos Núm. 7173029; Patente de los Estados Unidos Núm. 7037915; Patente de los Estados Unidos Núm. 6608056; Patente de los Estados Unidos Núm. 6608053; Patente de los Estados Unidos Núm. 6838457; Patente de los Estados Unidos Núm. 6770641; Patente de los Estados Unidos Núm. 6653320; Patente de los Estados Unidos Núm. 6403588; Patente de los Estados Unidos Núm. 6703414; documento WO 97/15658; documento WO 2006/046031; documento WO 2006/046035; documento WO 2006/046040; documento WO 2007/042806; documento WO 2007/042810; documento WO 2004/017950; Patente de los Estados Unidos Núm. 2004/092561; documento WO2004/007491; documento WO 2004/006916; documento WO2003/037886; Patente de los Estados Unidos Núm. 2003/149074; documento WO 2003/035618; documento WO2003/034997; Patente de los Estados Unidos Núm. 2003/158212; Patente Europea Núm. 1417976; Patente de los Estados Unidos Núm. 2004/053946; Patente Japonesa Núm. 2001247477, Patente Japonesa Núm. 08175990, Patente Japonesa Núm. 08176070) .

Ciertos compuestos de tienopirimidina tienen actividad de unión a p110 alfa, actividad inhibidora de PI3 quinasa e inhiben el crecimiento de las células cancerosas (documento WO 2006/046031; documento WO 2007/122410; documento WO 2007/127183; documento WO 2007/129161; Patente de los Estados Unidos Núm. de Serie 11/951.189, "PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE", Castanedo et al., Fecha de Presentación 5 de Diciembre de 2007; Patente de los Estados Unidos Núm. de Serie 11/951.203, "PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE", Bayliss et al., Fecha de Presentación 5 de Diciembre de 2007) . Además, el documento WO 2006/046023 describe la actividad de ciertas pirimidinas condensadas, incluyendo purinas, como inhibidores de proteína quinasa A y proteína quinasa B.

Compendio de la invención La invención se refiere en general a compuestos de pirazolo[3, 4-d]pirimidinas de Fórmula I con actividad anticancerosa, y más específicamente con actividad inhibidora de PI3 quinasa. Ciertos trastornos hiperproliferativos se caracterizan por la modulación de la función de la PI3 quinasa, por ejemplo por medio de mutaciones o expresión en exceso de las proteínas. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como el cáncer. Los compuestos pueden inhibir el crecimiento tumoral en mamíferos y pueden ser útiles para el tratamiento de pacientes humanos con cáncer.

La invención también se refiere a métodos de uso de los compuestos de pirazolo[3, 4-d]pirimidinas de Fórmula I para el diagnóstico o el tratamiento in vitro, in situ, e in vivo de células de mamífero, organismos, o afecciones patológicas asociadas.

Los compuestos de Fórmula I incluyen:

y los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los diversos sustituyentes R1, R2, R3, R4 son los definidos en la presente memoria.

Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de pirazolo[3, 4-d]pirimidina de Fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Otro aspecto de la invención proporciona métodos para inhibir la actividad PI3 quinasa, que comprenden poner en contacto una PI3 quinasa con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención proporciona métodos para prevenir o tratar una enfermedad o trastorno hiperproliferativos modulados por PI3 quinasas, que comprenden administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de tal enfermedad o trastorno hiperproliferativos incluyen, pero no se limitan a cáncer.

Otro aspecto de la invención proporciona métodos para prevenir o tratar un trastorno hiperproliferativo, que comprenden administrar a un mamífero que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o combinado con uno o más compuestos adicionales que tienen propiedades anti-hiperproliferativas.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de uso de un compuesto de esta invención para tratar una enfermedad o afección hiperproliferativas moduladas por PI3 quinasa en un mamífero.

Un aspecto adicional de la invención consiste en el uso de un compuesto de esta invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección moduladas por PI3 quinasa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre la Fórmula I:

y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C12, -C (=O) NR10R11, -NR12C (=O) R10, -NR12C (=O) OR11, -NR12C (=O) NR10R11, y heteroarilo C1-C20 donde heteroarilo C1-C20 está sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C12, alquil (C1-C12) -NR10R11, alquil (C1-C12) -OR10, arilo C6- C20, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CO2H, -C (=O) NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -S (O) 2NR10R11, y -S (O) 2R10;

R2 es alquilo C1-C12;

R3 se selecciona entre heterociclilo C2-C20 unido a carbono y heteroarilo C1-C20 unido a carbono, donde heterociclilo C2-C20 unido a carbono y heteroarilo C1-C20 unido a carbono están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C12, arilo C6-C20, F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC (=O) NHCH3, y -S (O) 2CH3;

R4 se selecciona entre -NR10R13, -NR12C (=O) R10, -NR10 (alquilo C1-C12) NR10R13, -NR10 (alquilo C1-C12) OR10, -NR10 (alquilo C1-C12) C (=O) NR10R13, -NR10 ( (alquileno C1-C12) ) - (carbociclilo C3-C12) , -NR10 ( (alquileno C1-C12) ) (heterociclilo C2-C20) , -NR10 ( (alquileno C1-C12) ) - (arilo C6-C20) , -NR10 (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , -OR10, -O ( (alquileno C1-C12) ) - (carbociclilo C3-C12) , -O ( (alquileno C1-C12) ) - (heterociclilo C2-C20) , -O ( (alquileno C1-C12) ) - (arilo C6-C20) , -O ( (alquileno C1-C12) ) - (heteroarilo C1-C20) , - ( (alquileno C1-C12) ) NR10R13, - ( (alquileno C1-C12) ) - (carbociclilo C3-C12) , - ( (alquileno C1-C12) ) - (heterociclilo C2-C20) , - ( (alquileno C1-C12) ) - (arilo C6-C20) , - ( (alquileno C1-C12) ) (heteroarilo C1-C20) , - (alquinileno C2-C8) NR10R13, - (alquinileno C2-C8) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquinileno C2-C8) (heterociclilo C2-C20) , - (alquinileno C2-C8) - (arilo C6-C20) , - (alquinileno C2-C8) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) (arileno C6-C20) - (heterociclilo C2-C20) , - (arilo C6-C20) - ( (alquileno C1-C12) ) - (heterociclilo C2-C20) , -C (=O) NR10R11, alquilo C1-C12, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, donde alquilo, alquileno, alquinilo, alquinileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S (O) 2CH3;

R10 R11

, y R12 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -SCH3, -S (O) CH3, -CH2OCH3, -CH3, y -S (O) 2CH3;

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están anclados forman un anillo de heterociclilo C2-C20; y

R13 se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -SCH3, -S (O) CH3, -OCH2CH2-N (CH3) 2, y -S (O) 2CH3;

o R10 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están anclados forman un anillo de heterociclilo C2-C20;

y en donde el término "heteroarilo" indica un anillo de 5 a 7 miembros aromático monovalente que es monocíclico o forma parte de un sistema anular fusionado que comprende de 5 a 20 átomos anulares que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es H o CH3,

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es CH3,

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona entre:

- un heteroarilo monocíclico seleccionado entre piridilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, tienilo, triazolilo, y tetrazolilo;

- un heteroarilo monocíclico seleccionado entre:

donde la línea ondulada indica el sitio de anclaje;

- un heteroarilo monocíclico seleccionado entre:

donde la línea ondulada indica el sitio de anclaje;

- un heterarilo monocíclico seleccionado entre:

donde la línea ondulada indica el sitio de anclaje;

- un heterociclilo C4-C20 o heteroarilo C1-C20 bicíclicos fusionados seleccionados entre

donde la línea ondulada indica el sitio de anclaje;

- un grupo seleccionado entre:

donde la línea ondulada indica el sitio de anclaje;

- un heterociclilo C4-C20 o heteroarilo C1-C20 bicíclicos fusionados seleccionados entre:

donde la línea ondulada indica el sitio de anclaje;

- 1H-indazol-4-ilo; y

- 1H-indol-4-ilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 se selecciona entre:

- pirimidin-5-ilo sustituido opcionalmente; -arilo C6-C20 sustituido opcionalmente;

- fenilo sustituido opcionalmente; --OR10 donde R10 es fenilo sustituido opcionalmente.

10. -OR10 donde R10 es piridilo sustituido opcionalmente; --OR10 donde R10 es alquilo C1-C12 sustituido opcionalmente; -O ( (alquileno C1-C12) ) - (heterociclilo C2-C20) ,

-O ( (alquileno C1-C12) ) - (arilo C6-C20) , o -O (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) ; -NR10R13 donde R10 es H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8; y R13 es fenilo sustituido opcionalmente; --NR10R13 donde R10 es H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, o alquinilo C2-C8; y R13 es indazol-6-ilo o indazol

4-ilo sustituidos opcionalmente; --NR10 (alquilo C1-C12) NR10R13; -NR10 (alquilo C1-C12) OR10, o -NR10 (alquilo C1-C12) C (=O) NR10R13; y --NR10R13 donde R10 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están anclados forman morfolinilo, 4metilpiperazin-1-ilo, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilo, o 4- (2-piridil) piperazin-1-ilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R4 es -OR10 donde R10 es fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre -OCH3, -SO2CH3, -SO2NH2, -NHSO2CH3, -CH2OCH3, -CN, -C (=O) NH2, -C (=O) NHCH3, -NHC (=O) CH3, -CF3, -OH, -CH3, y -Cl.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre: N- (3-metoxifenil) -1-metil-6- (1H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina;

4. ( (3, 4-dimetoxifenoxi) -6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; N- (3- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) fenil) metanosulfonamida; 6- ( (1H-indazol-4-il) -4- (3- (metoximetil) fenil) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 3- ( (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) benzonitrilo; 3- ( (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) -N-metilbenzamida; 6- ( (1H-indazol-4-il) -4- (3-metoxifenil) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; N- (3- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) fenil) acetamida; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (4- (metilsulfonil) fenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -4- (4-metoxifenil) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 4- ( (3, 4-dimetoxifenil) -6- (1H-indazol-4-il) -1-mentil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (piridin-3-iloxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -4- (3-metoxifenoxi) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 5- ( (4- (3-metoxifenilamino) -1-metil-1H-pirazol[3, 4-d]pirimidin-6-il) -1H-benzo[d]imidazol-2 (3H) -ona; N- (3-metoxifenil) -1-metil-6- (quinolin-5-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N- (3-metoxifenil) -1-metil-6- (quinolin-3-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (2-aminopirimidin-5-il) -N- (3-metoxifenil) -1, 3-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) -N- (3-metoxifenil) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N- (3-metoxifenil) -1-metil-6- (3-metil-1H-pirazol-4-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N- (3-metoxifenil) -1-metil-6- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -N- (3-metoxifenil) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N- (3-metoxifenil) -1-metil-6- (piridin-4-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N- (3-metoxifenil) -1-metil-6- (piridin-3-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 5- ( (4- (3-metoxifenoxi) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-6-il) piridin-2-amina; 6- ( (6-aminopiridin-3-il) -N- (3-metoxifenil) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (2-aminopirimidin-5-il) -N- (3-metoxifenil) -1menthil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (3- (metilsulfonil) bencil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (piridin-3-ilmetil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -N- (2-metoxietil) -1menthil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N1- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) -N1, N2, N2-trimetiletano-1, 2-diamina; N- (3, 4-dimetoxifenil) -6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (2- (piridin-3-il) etoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (piridin-3-ilmetoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (4- (metilsulfonil) benciloxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (3- (metilsulfonil) fenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 4- ( (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) -N, N-dimetilbenzamida; 4- ( (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) -N, N-dimetilbencenosulfonamida; 4- ( (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) -6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 4- ( (3, 4-diclorofenil) -6- (1H-indazol-4-il) -1-mentil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -N- (3-metoxifenil) -1, 3-dimetil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (4- (metilsulfonil) fenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (2-fenoxietil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (2- (piridin-3-il) etil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (3- (trifluorometil) fenetoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4-fenetoxi-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 1-etil-6- (1H-indazol-4-il) -N- (3-metoxifenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (4-metilpiperazin-1-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 4- ( (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) -S-dioxotiomorfolina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -4- (2-metoxietoxi) -1menthil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 4- ( (benciloxi) -6- (1H-indazol-4-il) -1-mentil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -4- (3-metoxibenciloxi) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (2-morfolinoetil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N- (benzo[d][1, 3]dioxol-5-il) -6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N- (4- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ilamino) fenil) acetamida; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (3- (piridin-3-il) propoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 3- ( (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) -N, N-dimetilbenzamida; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (3- (4-metilpiperazin-1-il) propil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N- (4- (2- (dimetilamino) etoxi) fenil) -6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (1-metilpiperidin-4-il) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 1- ( (3- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ilamino) propil) pirrolidin-2-ona; 4- ( (2- (1H-imidazol-1-il) etoxi) -6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (piridin-4-ilmetoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (3- (piridin-4-il) propoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 1- ( (2- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-iloxi) etil) pirrolidin-2-ona; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (3- (pirrolidin-1-il) propil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; N1- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-il) -N3, N3-dimetilpropano-1, 3-diamina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (3-morfolinopropil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (2- (piridin-2-il) etoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; N- (3- (1H-imidazol-1-il) propil) -6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (piridin-2-ilmetoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (2- (piridin-4-il) etoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indol-4-il) -N- (3-metoxifenil) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 1- ( (4- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-iloxi) piperidin-1-il) etanona; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (4- ( (4-metilpiperazin-1-il) metil) fenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina;

3- ( (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ilamino) -1- (piperazin-1-il) propan-1-ona; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (2- (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) etoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (3- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) fenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (4- ( (4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) fenil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- ( (1-metilpiperidin-4-il) metil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina;

6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (3- (metilsulfonil) propil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (2- (piperazin-1-il) etoxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-4- (piperidin-4-iloxi) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (3- (metilsulfinil) propil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; 6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (piperidin-4-ilmetil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina;

6- ( (1H-indazol-4-il) -1-metil-N- (3- (metiltio) propil) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-amina; y 4- ( (2- (6- (1H-indazol-4-il) -1-metil-1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-iloxi) etil) morfolina.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 7 y un portador, antiapelmazante, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende adicionalmente un agente

terapéutico adicional seleccionado entre un agente quimioterapéutico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotrópico, un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, un agente para el tratamiento de enfermedades del hígado, un agente antiviral, un agente para el tratamiento de trastornos de la sangre, un agente para el tratamiento de la diabetes, y un agente para el tratamiento de trastornos por inmunodeficiencia.

10. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 que es para el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el trastorno hiperproliferativo es

cáncer, en donde el cáncer es cáncer de mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) , carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga,

carcinoma de hígado y conductos biliares, carcinoma de riñón, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, células pilosas, cavidad bucal, nasofaringe, faringe, labios, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, linfoma de Hodking o leucemia.

13. Un kit para el tratamiento de una afección mediada por PI3K, que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 7; y 40 b) instrucciones para su uso.

14. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II: con un compuesto boronato que comprende un heteroarilo monocíclico, un heterociclo bicíclico fusionado, o un heteroarilo bicíclico fusionado,

por medio del cual se formar un compuesto de Fórmula I:

y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C12, -C (=O) NR10R11, -NR12C (=O) R10, -NR12C (=O) OR11, -NR12C (=O) NR10R11, y heteroarilo C1-C20 donde heteroarilo C1-C20 está sustituido opcionalmente con uno o más

grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C12, alquil (C1-C12) -NR10R11, alquil (C1-C12) -OR10, arilo C6-C20, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CO2H, -C (=O) NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NHCOR10, -OR10, -S (O) 2NR10R11, y -S (O) 2R10;

R2 es alquilo C1-C12;

R3 se selecciona entre heterociclilo C2-C20 unido a carbono y heteroarilo C1-C20 unido a carbono, donde heterociclilo C2-C20 unido a carbono y heteroarilo C1-C20 unido a carbono están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-C12, arilo C6-C20, F, Cl, Br, I, -CH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -OH, -OCH3, -SH, -NHC (=O) NHCH3, y -S (O) 2CH3;

R4 se selecciona entre -NR10R13, -NR12C (=O) R10, -NR10 (alquilo C1-C12) NR10R13, -NR10 (alquilo C1-C12) OR10, -NR10 (alquilo C1-C12) C (=O) NR10R13, -NR10 ( (alquileno C1-C12) ) - (carbociclilo C3-C12) , -NR10 (alquileno C1-C12)

(heterociclilo C2-C20) , -NR10 ( (alquileno C1-C12) ) - (arilo C6-C20) , -NR10 (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , -OR10, -O ( (alquileno C1-C12) ) - (carbociclilo C3-C12) , -O ( (alquileno C1-C12) ) - (heterociclilo C2-C20) , -O ( (alquileno C1-C12) ) - (arilo C6-C20) , -O ( (alquileno C1-C12) ) - (heteroarilo C1-C20) , - ( (alquileno C1-C12) ) NR10R13, - ( (alquileno C1-C12) ) - (carbociclilo C3-C12) , - ( (alquileno C1-C12) ) - (heterociclilo C2-C20) , - ( (alquileno C1-C12) ) - (arilo C6-C20) , - ( (alquileno C1-C12) ) (heteroarilo C1-C20) , - (alquinileno C2-C8) NR10R13, - (alquinileno C2-C8) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquinileno C2-C8)

(heterociclilo C2-C20) , - (alquinileno C2-C8) - (arilo C6-C20) , - (alquinileno C2-C8) - (heteroarilo C1-C20) , - ( (alquileno C1C12) ) - (arileno C6-C20) - (heterociclilo C2-C20) , - (arilo C6-C20) - ( (alquileno C1-C12) ) - (heterociclilo C2-C20) , -C (=O) NR10R11, alquilo C1-C12, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, donde alquilo, alquileno, alquinilo, alquinileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H,

-COCH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -S (O) 2N (CH3) 2, -SCH3, -CH2OCH3, y -S (O) 2CH3;

R10 R11

, y R12 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, y heteroarilo C1-C20, donde alquilo, alquenilo, alquinilo,

carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -SCH3, -S (O) CH3, -CH2OCH3, -CH3, y -S (O) 2CH3;

o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están anclados forman un anillo de heterociclilo C2-C20; y

R13 se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo 40 C6-C20, y heteroarilo C1-C20, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, 75

-CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -SCH3, -S (O) CH3, -OCH2CH2-N (CH3) 2, y -S (O) 2CH3;

o R10 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al cual están anclados forman un anillo de heterociclilo C2-C20;

y en donde el término "heteroarilo" indica un anillo de 5 a 7 miembros aromático monovalente que es monocíclico o forma parte de un sistema anular fusionado que comprende de 5 a 20 átomos anulares que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S.

15. Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 7 con un portador farmacéuticamente aceptable.