Derivados de adamantil O-glucurónido como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV para el tratamiento de la diabetes.

Un compuesto de las fórmulas (I A), (l B), (X A), (X B), (Y A) o (Y B)

en donde R' representa

en donde R" representa hidrógeno,

hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R5R4N-CO-O-, en donde R4 y R5 son independientemente aIquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo que está sustituido o no sustituido por un sustituyente seleccionado de entre alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo y en donde R4 adicionalmente es hidrógeno; o R4 y R5juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono;

en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/066159.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: KITTELMANN, MATTHIAS, DR., HASSIEPEN,ULRICH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/7056 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo ciclos de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroatomo de un ciclo.
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07H15/24 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 15/00 Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › Sistemas cíclicos condensados que tienen tres o más ciclos.
  • C07H15/26 C07H 15/00 […] › Radicales acíclicos o carbocíclicos sustituidos por heterociclos.
  • C07H7/033 C07H […] › C07H 7/00 Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono. › Acidos urónicos.

PDF original: ES-2418440_T3.pdf

 

Derivados de adamantil O-glucurónido como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV para el tratamiento de la diabetes.

Fragmento de la descripción:

Derivados de adamantil O-glucurónido como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV para el tratamiento de la diabetes.

La presente invención proporciona nuevos inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) que son efectivos en el

tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV. Se descubrió que la DPP-IV es responsable por la inactivación del péptido-1 similar al glucagón (GLP-l) . Ya que el GLP-1 es un estimulador importante de la secreción de la insulina pancreática y tiene efectos benéficos directos sobre la disposición de Ia glucosa, la inhibición de la DPP-IV parece representar un enfoque atractivo para tratar condiciones tales como la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) .

La presente invención se refiere a un compuesto de las fórmulas (I A) , (l B) , (X A) , (X B) , (Y A) o (Y B) (compuestos de la invención) .

en donde R’ representa y R” representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R5R4N-CO-O-, en donde R4 y R5 son independientemente aIquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo que está sustituido o no sustituido por un sustituyente seleccionado de entre alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo y en donde R4 adicionalmente es hidrógeno; o R4 y R5 juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono;

en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también se relaciona con un compuestos de las fórmulas (l A) , (l B) , (X A) , (X B) , (Y A) o (Y B) como se describió aquí anteriormente, en donde R” representa hidrógeno.

En una forma de realización preferida, los compuestos de las fórmulas (I A) , (I B) , (X A) , (X B) , (Y A) o (Y B) como se describió aquí anteriormente están en una forma substancialmente pura.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre o en la forma de una sal de adición ácida. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptables, no tóxicas) aunque otras sales también son útiles, por ejemplo, en el aislamiento o la purificación de los compuestos de esta invención. Aunque las sales de adición ácida preferidas son los clorhidratos, también se pueden utilizar sales de ácido metanosulfónico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, láctico y acético.

Los compuestos de la invención pueden existir en la forma de isómeros o diaestereoisómeros ópticamente activos y se pueden separar y recuperar por medio de técnicas convencionales, tales como cromatografía.

A continuación se enlistan las definiciones de diferentes términos utilizados para describir la esta invención. Estas definiciones aplican a los términos tal como se utilizan a través de esta memoria descriptiva, a menos que se limiten en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo mayor.

EI término “alquilo” se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono, y más preferentemente de 1 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y similares.

El término "alcanoilo” se refiere a alquil-C (O) -.

El término “adamantilo sustituido” se refiere a adamantilo, es decir, 1- o 2-adamantilo, sustituido por uno o más, por ejemplo, dos sustituyentes seleccionados de entre alquilo, -OR1 o -NR2R3; donde R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, (alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono) , carbamilo, o -CO-NR4R5; en donde R4 y R5 son independientemente alquilo, arilo sustituido o no sustituido y en donde uno entre R4 y R5 es adicionalmente hidrógeno o R4 y R5 juntos representan alquileno de 2 a 7 átomos de carbono.

El término “arilo” preferentemente representa fenilo. Fenilo sustituido preferentemente es fenilo sustituido por uno o más, por ejemplo, dos, sustituyentes seleccionados de entre por ejemplo, alquilo, alcoxi, halógeno y trifluorometilo.

El término “alcoxi" se refiere a aIquiI-O-.

El término “halógeno” o “halo” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término “alquileno” se refiere a un puente de cadena lineal de 2 a 7 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono, y lo más preferentemente de 5 átomos de carbono.

El término “sustancialmente puro” se entiende en el contexto de la presente invención que significa sustancialmente libre de material biológico tal como se encuentra en la sangre, especialmente menos del 10%, preferentemente menos del 1%, y lo más preferentemente libre de tal material biológico.

Los compuestos de la invención se pueden preparar por ejemplo por medio de un proceso que comprende el acoplamiento de un compuesto reactivo (2-cianopirroIidino) carbonil-metileno con una amina sustituida apropiada; más particularmente, para la preparación de los compuestos de la fórmula I, comprende la reacción un compuesto de fórmula II

en donde Y es un grupo reactivo (preferentemente un halógeno tal como bromo, cloro o yodo) con un compuesto de fórmula III

NH2 (CH2) n-R III

en donde R es como se definió anteriormente, y la recuperación del compuesto resultante de las fórmulas (l A) , (l B) , (X A) , (X B) , (Y A) o (Y B) , en forma libre o en forma de una sal de adición ácida.

Procesos alternativos para preparar precursores de los compuestos de las fórmulas YA o YB se describen en las Solicitudes de Patente WO 01/068603 o WO 05/095339 para los compuestos de fórmula XA o XB. Los procesos descritos anteriormente se pueden utilizar para obtener la forma del O-glucurónido de los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente WO 01/068603 o WO 05/095339 y en donde R’ es -OH.

La fracción de R’ se puede unir a la estructura química por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos por una persona capacitada en el arte o por medio del proceso descrito aquí más adelante para las estructuras de Ia fórmula química lA o IB. A través de bioconversión preparativa utilizando homogeneizado de hígado de rata como catalizador, se ha preparado el O-glucurónido de vildagliptina como se describe aquí más adelante.

Vildagliptina (NVP-LAF237-NX o Galvus®) es un nuevo fármaco oral hipoglicémico (anti-diabético) de la clase de inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) actualmente bajo revisión por parte de la FDA de los Estados Unidos. 15 El solicitante ha descubierto sorprendentemente que el O-glucurónido de vildagliptina (figura AA) permanece tan activo como la vildagliptina. El solicitante ha descubierto sorprendentemente que el O-glucurónido de vildagliptina además de ser igualmente potente a la vildagliptina para la inhibición de la enzima DPP-4, es menos potente para la inhibición de las enzimas DPP-8 o DPP-9. Es particularmente inesperado que la sustitución del grupo adamantilo de un inhibidor de DPP-4 proporcione un mejor perfil farmacológico. EI O-glucurónido de vildagliptina puede 20 proporcionar otras ventajas farmacocinéticas o farmacológicas, por ejemplo, menos efectos secundarios, mejor

biodisponibilidad.

En una forma de realización más preferida, el O-glucurónido de vildagliptina (figura AA) está en una forma substancialmente pura.

En las solicitudes de patente publicadas WO 2005/012249 (véase la reivindicación 2) y WO 00/34241 (véase la reivindicación 2) , aparecen derivados de adamantali-cianopirrolidina como inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, que son útiles para el tratamiento de la diabetes.

EI proceso de la presente invención puede realizarse en forma convencional

Por ejemplo, el compuesto de la fórmula II reacciona con 1 a 3 equivalentes, preferentemente 3 equivalentes de una amina primaria de fórmula III. La reacción se lleva a cabo conveniente en presencia de un solvente orgánico inerte, tal como cloruro de metileno o un éter cíclico tal como tetrahidrofurano. La temperatura preferentemente es de aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 35ºC, preferentemente aproximadamente entre 0ºC y aproximadamente 25ºC.

Los compuestos de la invención se pueden aislar de la mezcla de reacción y purificar de forma convencional, por ejemplo, por cromatografía.

Los materiales de partida también pueden se pueden preparar en forma convencional. Los compuestos de fórmula ll pueden ser preparados por medio del siguiente esquema de reacción de dos pasos:

El paso 1 involucra... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de las fórmulas (I A) , (l B) , (X A) , (X B) , (Y A) o (Y B)

en donde R’ representa en donde R” representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 8 átomos de carbono, o R5R4N-CO-O-, en donde R4 y R5 son independientemente aIquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilo que está sustituido o no sustituido por un sustituyente seleccionado de entre alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno y trifluorometilo y en donde R4 adicionalmente es hidrógeno; o R4 y R5

juntos representan alquileno de 3 a 6 átomos de carbono;

en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de las fórmulas (I A) , (l B) , (X A) , (X B) , (Y A) o (Y B) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R’’ representa hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo que consiste de:

o, en cada caso, una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma libre o en forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición de ácido

farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la dipeptidil peptidasa-IV en un mamífero que requiera de la misma aplicando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la dipeptidil peptidasa-IV en un mamífero que requiera de la misma aplicando una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica acuerdo con la reivindicación 5.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en donde el medicamento se utiliza para tratar condiciones mediadas por la inhibición de dipeptidil peptidasa-IV.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 en donde la condición tratada es diabetes mellitus que no depende de 20 insulina.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para uso en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibición de la dipeptidil peptidasa-IV.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 en donde la condición tratada es diabetes mellitus que no dependiente de insulina.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibición de la dipeptidil peptidasa-IV.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en donde la condición tratada es diabetes mellitus que no dependiente de insulina.


 

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