Adsorción de inmunopotenciadores sobre sales metálicas insolubles.

Agonista de TLR7 seleccionado de entre los compuestos según cualquiera de fórmulas (C),

(D), (E) o (H):**Fórmula**

en las que:

(a) P3 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, CF3 y -((CH2)pO)q(CH2)pOs- e -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY); y P4 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, -alquilarilo C1-C6 e -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY); a condición de que al menos uno de entre P3 y P4 sea -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY),

(b) P5 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY); P6 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C4 y OH, e -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY);

y P7 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, -((CH2)pO)q(CH2)pOs-, -NH alquilo C1-C6 e

-Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY); a condición de que al menos uno de entre P5, P6 y P7 sea -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY);

(c) P8 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH alquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con OH, e -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY); y cada uno de P9 y P10 está seleccionado independientemente de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH alquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con OH y alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY); a condición de que al menos uno de entre P8, P9 o P10 sea -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY);

(d) P16 y cada P18 está cada uno seleccionado independientemente de entre H, alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY); P17 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilo C1-C6 heteroarilo, alquilarilo C1-C6-Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY) e -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY), cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C6 o heterociclilo, a condición de que al menos uno de entre P16, P17 o un P18 contenga un resto -Y-L-X-P(O)(ORX)(ORY); Rx y Ry están seleccionados independientemente de entre H y alquilo C1-C6;

cada uno de RC, RD y RH está seleccionado independientemente de entre H y alquilo C1-C6;

XC está seleccionado de entre CH y N;

RE está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, C(O)alquilo C1-C6, halógeno y -((CH2)pO)q(CH2)p-;

XE está seleccionado de entre un enlace covalente, CRE2RE3 y NRE4;

RE2, RE3 y RE4 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo C1-C6.

CAMPO TÉCNICO

La invención pertenece al campo de la formulación de compuestos inmunopotenciadores para su uso in vivo. Más concretamente, la invención se refiere al diseño de agentes inmunopotenciadores para la formulación por asociación con sales metálicas insolubles, por ejemplo, mediante adsorción.

TÉCNICA ANTERIOR

La detección temprana de clases específicas de patógenos se logra mediante el sistema inmunitario innato con la ayuda de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) . Los patógenos detectados incluyen virus, bacterias, protozoos y hongos, y cada uno expresa constitutivamente un conjunto de moléculas resistentes a la mutación específicas de clase llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) .

Los receptores tipo Toll (TLR) son una importante familia de PRR y se expresan ampliamente en las células inmunitarias innatas, incluidas las células dendríticas (DC) , los macrófagos, los mastocitos, los neutrófilos, las células endoteliales y los fibroblastos. Los TLR tienen una amplia especificidad para los patrones moleculares conservados compartidos por bacterias, virus y parásitos.

Se han caracterizado varios TLR diferentes. Estos TLR se unen a y son activados por diferentes ligandos, que a su vez se encuentran en diferentes organismos o estructuras. Es de interés en la técnica el desarrollo de compuestos inmunopotenciadores que sean capaces de provocar respuestas en TLR específicos.

Por ejemplo, en la referencia 1 se describen determinadas moléculas lipopeptídicas que son agonistas de TLR2. En cada una de las referencias 2 a 5 se describen clases de agonistas de TLR7 de molécula pequeña. En las referencias 6 y 7 se describen agonistas de TLR7 y TLR8 para el tratamiento de enfermedades. Estos diversos compuestos incluyen inmunopotenciadores de molécula pequeña (SMIP) .

Por lo general estos compuestos se han seleccionados por su actividad moduladora de TLR, sin prestar atención a sus propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas (PK/PD) o por su retención en un sitio de la inyección en el que pueden ejercer de manera provechosa un efecto inmunoestimulador. Por lo tanto, los compuestos pueden tener perfiles de retención o PK/PD bajos cuando se introduce in vivo. Por otra parte, puede ser deseable modificar la exposición sistémica de los compuestos, por ejemplo para minimizar los posibles efectos secundarios sistémicos en las vacunaciones profilácticas generalizadas o para mantener la exposición sistémica en una situación inmunoterapéutica de emergencia. Como se muestra en las figuras 1 a 5, la inyección de un SMIP con actividad TLR7 en un sujeto da como resultado inicialmente una alta concentración sérica que disminuye rápidamente, y los compuestos inyectados pueden eliminarse completamente del músculo en 24 horas.

Es un objeto de la invención proporcionar nuevas formulaciones de inmunopotenciadores, y en particular de SMIP, que puedan modificar o mejorar las propiedades farmacológicas de los inmunopotenciadores, tales como los perfiles de PK/PD, la captación celular, la retención en los sitios de inyección, una reducida activación general de los linfocitos B, etc. Es un objeto adicional proporcionar formulaciones que puedan mejorar su actividad inmunoestimuladora.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la invención han descubierto sorprendentemente que la PK/PD de los inmunopotenciadores (y, en particular los agonistas de TLR) , y su retención en los sitios de inyección, pueden modificarse adsorbiéndolos a sales metálicas insolubles, tales como sales de aluminio. Lo ideal es que la adsorción estable de los compuestos tenga lugar por intercambio de ligandos, pero los SMIP conocidos carecen por lo general de grupos funcionales adecuados. Por lo tanto, pueden modificarse los SMIP para introducir un resto adsorbente, tal como un grupo fosfonato, que a continuación puede intervenir en la adsorción. Los autores de la invención han descubierto que estos SMIP modificados (en particular, los agonistas de TLR7) pueden conservar su actividad inmunitaria in vivo incluso cuando se administran en forma adsorbida, y así las propiedades PK/PD mejoradas no son a expensas de la actividad inmunoestimuladora. De hecho, en el presente documento se demuestra que la adsorción de los agonistas de TLR7 mejora su actividad inmunoestimuladora. Además, la adsorción de los compuestos puede reducir las concentraciones séricas máximas y aumentar los tiempos de residencia en los sitios de inyección intramuscular, lo que puede contribuir a modificar y controlar el nivel de exposición sistémica. Una exposición sistémica alta puede provocar la producción de altos niveles de citocinas proinflamatorias en sangre, por lo que un mayor tiempo de residencia en un sitio de la inyección puede ayudar a minimizar la producción de citocinas proinflamatorias en sangre, mejorando así la seguridad y/o la tolerabilidad de los compuestos. La captación celular de los compuestos también puede potenciarse mediante la adsorción.

La invención permite modificar los SMIP para que contengan al menos un resto adsorbente de manera que el SMIP modificado tenga la capacidad de adsorberse a adyuvantes de sales metálicas insolubles. Los autores de la invención se han dado cuenta de la amplia aplicabilidad de esta modificación y la posterior formulación para los agentes inmunopotenciadores en su conjunto. Por lo tanto, en el presente documento se describen una gran variedad de compuestos inmunopotenciadores funcionalizados y composiciones que comprenden estos compuestos funcionalizados que son ilustrativas de la presente invención.

La presencia del resto adsorbente permite que el agonista de TLR sea formulado con un adyuvante de sal metálica insoluble con el fin de modificar o mejorar su perfil farmacocinético y farmacodinámico, para aumentar la duración de su retención en un sitio de la inyección intramuscular y/o para aumentar su efecto inmunoestimulador.

En un primer aspecto, la invención proporciona un agonista de TLR7 seleccionado de entre los compuestos según cualquiera de fórmulas (C) , (D) , (E) y (H) :

en las que:

(a) P3 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, CF3 y - ( (CH2) pO) q (CH2) pOs- e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; y P4 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, -alquilarilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; a condición de que al menos uno de entre P3 y P4 sea -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ,

(b) P5 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; P6 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C4 y OH, e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; y P7 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, - ( (CH2) pO) q (CH2) pOs-, -NH alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; a condición de que al menos uno de entre P5, P6 y P7 sea -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ;

(c) P8 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH alquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con OH, e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; y cada uno de P9 y P10 está seleccionado independientemente de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH alquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con OH y alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; a condición de que al menos uno de entre P8, P9 o P10 sea -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ;

(d) P16 y cada P18 está cada uno seleccionado independientemente de entre H, alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; P17 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilo C1-C6 heteroarilo, alquilarilo C1-C6-Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) , cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C6 o heterociclilo, a condición de que al menos uno de entre P16, P17 o un P18 contenga un resto -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ;

Rx y Ry están seleccionados independientemente de entre H y alquilo C1-C6; RC, RD y RH está seleccionado independientemente de entre H y alquilo C1-C6; XC está seleccionado de entre CH y N;

RE está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, C (O) alquilo C1-C6, halógeno y - ( (CH2) pO) q (CH2) p-; XE está seleccionado de entre un enlace covalente, CRE2RE3 y NRE4; RE2, RE3 y RE4 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo C1-C6; XH1-XH2 está seleccionado de entre -CRH2RH3-, -CRH2RH3-CRH2RH3-, -C (O) CRH2RH3-, -C (O) CRH2RH3-, -CRH2RH1C (O) -, -NRH4C (O) -, C (O) NRH4-, CRH2RH3S (O) 2 y -CRH2=CRH2-; Cada uno de RH2, RH3 y RH4 está seleccionado independientemente de entre H, alquilo C1-C6 y P18; XH3 está seleccionado de entre N y CN; X está seleccionado de entre un enlace covalente, O y NH; Y está seleccionado... [Seguir leyendo]

1. Agonista de TLR7 seleccionado de entre los compuestos según cualquiera de fórmulas (C) , (D) , (E) o (H) :

en las que:

(a) P3 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, CF3 y - ( (CH2) pO) q (CH2) pOs- e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; y P4 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, -alquilarilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; a condición de que al menos uno de entre P3 y P4 sea -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ,

(b) P5 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; P6 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C4 y OH, e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ;

P7

y está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, - ( (CH2) pO) q (CH2) pOs-, -NH alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; a condición de que al menos uno de entre P5, P6 y P7 sea -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ;

(c) P8 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH alquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con OH, e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; y cada uno de P9 y P10 está seleccionado independientemente de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -NH alquilo C1-C6, cada uno opcionalmente sustituido con OH y alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; a condición de que al menos uno de entre P8, P9 o P10 sea -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ;

(d) P16 y cada P18 está cada uno seleccionado independientemente de entre H, alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; P17 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo C1-C6, alquilo C1-C6 heteroarilo, alquilarilo C1-C6-Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) , cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C6 o heterociclilo, a condición de que al menos uno de entre P16, P17 o un P18 contenga un resto -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; Rx y Ry están seleccionados independientemente de entre H y alquilo C1-C6; cada uno de RC, RD y RH está seleccionado independientemente de entre H y alquilo C1-C6; XC está seleccionado de entre CH y N;

RE

está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, C (O) alquilo C1-C6, halógeno y - ( (CH2) pO) q (CH2) p-; XE está seleccionado de entre un enlace covalente, CRE2RE3 y NRE4; RE2, RE3 y RE4 están seleccionados independientemente de entre H y alquilo C1-C6;

XH1-XH2

está seleccionado de entre -CRH2RH3-, -CRH2RH3-CRH2RH3-, -C (O) CRH2RH3-, -C (O) CRH2RH3-, -CRH2RH3C (O) -, -NRH4C (O) -, C (O) NRH4-, CRH2RH3S (O) 2 y -CRH2=CRH2-; cada uno de RH2, RH3 y RH4 está seleccionado independientemente de entre H, alquilo C1-C6 y P18; XH3 está seleccionado de entre N y CN; X está seleccionado de entre un enlace covalente, O y NH; Y está seleccionado de entre un enlace covalente, O, C (O) , S y NH; L está seleccionado de entre un enlace covalente alquileno C1-C6, alquenileno C1-C6, arileno, heteroarileno, alquilenoxi C1-C6 y - ( (CH2) pO) q (CH2) p-, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, OH, alquilo C1-C4, -OP (O) (OH) 2 y -P (O) (OH) 2; m está seleccionado de entre 0 ó 1; cada p está seleccionado independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6; q está seleccionado de entre 1, 2, 3 y 4; y s está seleccionado de entre 0 y 1.

2. Agonista de TLR7 según la reivindicación 1, seleccionado de entre los compuestos de fórmulas (C) , (D) y (E) , en el que los compuestos tienen estructuras según las fórmulas (C’) , (D’) y (E’) , que se muestran a continuación:

en las que los sustituyentes P3, P4, XC, P5, P6, P7, P8, P9, P10, XE y RE son como se definen en la reivindicación 1.

3. Agonista de TLR7 según las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionado de entre las fórmulas (C) o (C’) , en las que P3 está seleccionado de entre alquilo C1-C6, CF3 y - ( (CH2) pO) q (CH2) pOs- e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; P4 está seleccionado de entre -alquilarilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; XC es CH; X es un enlace covalente; L está seleccionado de entre alquileno C1-C6 y - ( (CH2) pO) q (CH2) p, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, OH, alquilo C1-C4, -OP (O) (OH) 2 y -P (O) (OB) 2; cada p está seleccionado independientemente de entre 1, 2 y 3; q es 1 ó 2.

4. Agonista de TLR7 según las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionado de entre las fórmulas (C) o (C’) , en las que P3 está seleccionado de entre alquilo C1-C6, CF3 y - ( (CH2) pO) q (CH2) pOs- e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; P4 está seleccionado de entre -alquilarilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; XC es N; X es un enlace covalente; L está seleccionado de entre alquileno C1-C6 y - ( (CH2) pO) q (CH2) p, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, OH, alquilo C1-C4, -OP (O) (OH) 2 y -P (O) (OH) 2; cada p está seleccionado independientemente de entre 1, 2 y 3; q está seleccionado de entre 1 y 2.

5. Agonista de TLR7 según las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionado de entre las fórmulas (D) o (D’) , en las que P5

está seleccionado de entre alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) .

6. Agonista de TLR7 según las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionado de entre las fórmulas (E) o (E’) , en las que XE es CH2, P8 es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) .

7. Agonista de TLR7 según las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionado de entre las fórmulas (E) o (E’) , en las que P9 es –NH alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OH y alquilo C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) .

8. Agonista de TLR7 según las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionado de entre las fórmulas (C) o (C’) , que no es un compuesto en el que P4 es -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) .

9. Agonista de TLR7 según las reivindicaciones 1 ó 2, seleccionado de entre las fórmulas (C) o (C’) , en las que P4 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, -alquilarilo C1-C6.

11. Compuesto de fórmula (G)

en la que:

P11 está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, NRVRW e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ;

P12

está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6, arilo opcionalmente sustituido por -C (O) NRVRW, e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; P13, P14 y P15 están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 e -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; a condición de que al menos uno de entre P11, P12, P13, P14 o P15 sea -Y-L-X-P (O) (ORX) (ORY) ; RV y RW están seleccionados independientemente de entre H, alquilo C1-C6 o junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros; XG está seleccionado de entre C, CH y N; ----- representa un doble enlace opcional, en el que XG es C si -----es un doble enlace; y RG está seleccionado de entre H y alquilo C1-C6; X está seleccionado de entre un enlace covalente, O y NH; Y está seleccionado de entre un enlace covalente, O, C (O) , S y NH; L está seleccionado de entre un enlace covalente alquileno C1-C6, alquenileno C1-C6, arileno, heteroarileno, alquilenoxi C1-C6 y - ( (CH2) pO) q (CH2) p-, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, OH, alquilo C1-C4, -OP (O) (OH) 2 y -P (O) (OH) 2; cada p está seleccionado independientemente de entre 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y q está seleccionado de entre 1, 2, 3 y 4.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula (G) tiene una estructura según la fórmula (G’) que se muestra a continuación:

en la que los sustituyentes P11, P12, P13, P14, P15 y XG son como se definen en la reivindicación 11.

13. Agonista de TLR7 según las reivindicaciones 1 ó 2, o compuesto según las reivindicaciones 11 ó 12, en el que X es O; L está seleccionado de entre alquileno C1-C6 y - ( (CH2) pO) q (CH2) p-, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, OH, alquilo C1-C4, -OP (O) (OH) 2 y -P (O) (OH) 2; cada p está seleccionado independientemente de entre 1, 2 y 3; y q está seleccionado de entre 1 y 2.

14. Agonista de TLR7 según las reivindicaciones 1 ó 2, o compuesto según las reivindicaciones 11 ó 12, en el que X es un enlace covalente; L está seleccionado de entre alquileno C1-C6 y - ( (CH2) pO) q (CH2) p-, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, OH, alquilo C1-C4, -OP (O) (OH) 2 y -P (O) (OH) 2; cada p está seleccionado independientemente de entre 1, 2 y 3; y q está seleccionado de entre 1 y 2.

15. Composición que comprende un agonista de TLR o compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y una sal metálica insoluble.