Proceso para la preparación de un compuesto útil como un inhibidor de TAFIa.

Un proceso para obtener el compuesto de fórmula I

y/o todas las formas estereoisoméricas del compuesto de fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquierproporción,

en la que

A2 es aminopiridilo, en el que el aminopiridilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres vecesindependientemente entre sí con halógeno o metilo,

Y es -cicloalquilo(C3-C8)-, en el que cicloalquilo está sin sustituir o sustituido independientemente entre sí, una, dos otres veces con R1, o el radical de la fórmula III

-A3-A5 (III)

donde

A3 es -(CH2)r-Het, en la que Het es pirrolidina, benzotiofeno o piperidina, que no están sustituidos o están sustituidosindependientemente entre sí una, dos o tres veces con R1,

A5 es

a)1) -C(O)-R3,

a)2) -C(O)-N(R4)-R5,

a)3) -(SO2)-R6 o

a)4) -C(O)-O-R7,

r es el número entero cero, 1, 2 ó 3,

en la que R1 es

a) fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sícon -alquilo(C1-C4)-,

b) halógeno,

c) -alquilo(C1-C4)-,

d) -cicloalquilo(C3-C6)-,

e) -CF3,

f) -O-CF3,

g) triazolilo o

h) piridinilo,

Proceso para la preparación de un compuesto útil como un inhibidor de TAFIa La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, que inhibe la enzima TAFIa (inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina activada) , y a los nuevos compuestos intermedios usados para ello.

La enzima TAFIa es producida, por ejemplo, a través de la activación de la trombina a partir del zimógeno, un inhibidor de la fibrinolisis activable por trombina (TAFI) . La enzima TAFI también se denomina procarboxipeptidasa B plasmática, procarboxipeptidasa U o procarboxipeptidasa R, y es una proenzima similar a la carboxipeptidasa B

(L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2000, páginas 2511 – 2518) .

Durante la formación de un coágulo se genera trombina como producto final de la cascada de la coagulación, e induce la conversión del fibrinógeno plasmático soluble en una matriz de fibrina insoluble. Al mismo tiempo, la trombina activa al inhibidor de la fibrinolisis endógeno TAFI. Por tanto, el TAFI activado (TAFIa) se produce durante la formación de trombos y la lisis del zimógeno TAFI mediante la acción de la trombina; la trombomodulina, en un complejo con la trombina, aumenta este efecto aproximadamente 1250 veces. El TAFIa escinde los aminoácidos básicos en el extremo carboxi de los fragmentos de fibrina. La pérdida de las lisinas carboxi-terminales como sitios de unión para el plasminógeno conduce, entonces, a la inhibición de la fibrinolisis. Unos inhibidores eficaces de la TAFIa evitan la pérdida de estos sitios de unión de lisina de alta afinidad para el plasminógeno y, de esta manera, ayudan a la fibrinolisis endógena por la plasmina: los inhibidores de TAFIa tienen efectos profibrinolíticos.

Para mantener la hemostasis en sangre se han desarrollado mecanismos que conducen a la coagulación de la sangre y a la ruptura de coágulos; éstos están en equilibrio. Si un equilibrio alterado favorece la coagulación, la fibrina se produce en mayores cantidades, de forma que los procesos patológicos de la formación de trombos pueden conducir a estados patológicos graves en seres humanos.

Al igual que una excesiva coagulación puede conducir a estados patológicos graves provocados por la trombosis, un tratamiento antitrombótico implica un riesgo de sangrado no deseado a través de la alteración de la formación de un tapón hemostático necesario. La inhibición de TAFIa aumenta la fibrinolisis endógena (sin influir en la coagulación y agregación plaquetaria) , es decir, el equilibrio alterado se desplaza a favor de la fibrinolisis. Por tanto, es posible contrarrestar la formación de un trombo clínicamente importante y aumentar la lisis de un coágulo preexistente. Por otra parte, no se dificulta la construcción de un tapón hemostático, de forma que, probablemente, no se espera una diatesis hemorrágica (Bouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, págs. 1566 –1574) .

Ya han sido descritos inhibidores de TAFIa en las solicitudes internacionales WO 03/013526 y WO 2005/105781. Una síntesis específica de región de imidazoles N-sustituidos a partir de α-aminoácidos ha sido descrita por Ning Xi et al; Tetrahedron Letters, vol. 46, nº 43, 2005, páginas 7315-7319.

Las rutas sintéticas usadas para preparar compuestos de fórmula I en la técnica anterior tienen estrategias sintéticas con una introducción tardía del grupo R1. Esto se muestra en el esquema 1 y es muy ventajoso para la aclaración de las relaciones estructura-actividad, puesto que esta estrategia permite una gran diversidad al final de la síntesis. Las rutas sintéticas descritas son largas (7-8 etapas) y parten del ácido imidazoilacético 1 costoso hacia los compuestos 6 ó 7. Esta estrategia necesita el uso de secuencias de protección y desprotección, limitando de esta manera de forma muy severa la eficacia sintética.

Ahora se ha descubierto que las desventajas mencionadas se pueden evitar mediante una ruta sintética corta y eficaz que también prescinde de etapas de purificación costosas e inconvenientes, tales como la cromatografía en columna.

El objeto se consigue mediante el uso de derivados de ácido imidazoilacético N1-sustituidos como compuestos de partida para la ruta sintética, lo cual permite la preparación de un compuesto de fórmula I en unas pocas etapas de reacción química, con buenos rendimientos y con elevada pureza.

Por lo tanto, la invención se refiere a un proceso para obtener el compuesto de fórmula I

y/o todas las formas estereoisoméricas del compuesto de fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier

proporción, en la que A2 es aminopiridilo, en el que el aminopiridilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente 15 entre sí con halógeno o metilo,

Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, en el que cicloalquilo está sin sustituir o sustituido independientemente entre sí, una, dos o tres veces con R1, o el radical de la fórmula III -A3-A5 (III)

donde A3 es - (CH2) r-Het, en la que Het es pirrolidina, benzotiofeno o piperidina, que no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1, A5 es

a) 1) -C (O) -R3, a) 2) -C (O) -N (R4) -R5, a) 3) - (SO2) -R6 o a) 4) -C (O) -O-R7, r es el número entero cero, 1, 2 ó 3,

en la que R1 es a) fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con -alquilo (C1-C4) -, b) halógeno, c) -alquilo (C1-C4) -,

d) -cicloalquilo (C3-C6) -, e) -CF3, f) -O-CF3, g) triazolilo o h) piridinilo,

en la que R3, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo (C1-C6) -, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí 30 con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, en la que R4 y R5 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno,

b) -alquilo (C1-C6) - o -alquenilo (C2-C6) -, en el que el alquilo o alquenilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces 40 independientemente entre sí con R1, y

Z es 1) -alquilo (C1-C6) -, 2) -alquil (C1-C6) -OH, 3) -alquilen (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una o dos veces con NO2 o metoxi, 5) -CH2-CH=CH2 o 6) -alquilen (C1-C10) -O-C (O) -O-cicloalquilo (C3-C6) , que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV

con un diéster del ácido oxálico de fórmula V

en la que R14 es -alquilo (C1-C6) -, para producir un compuesto de fórmula VI

B) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula VII W-CH2-A2-R15 (VII) en la que W es un halógeno o un sulfonil éster, y R15 es un grupo protector de amino, para producir un compuesto de fórmula VIII

C) y hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula I, o D) opcionalmente un compuesto de fórmula I que se ha preparado mediante las etapa del proceso A) , B) y C) , y que aparece, debido a su estructura química, en formas enantioméricas fraccionándose por la formación de sales con ácidos o bases enantiopuras, cromatografía sobre fases estacionarias quirales o derivatización usando compuestos enantiopuros quirales, tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros obtenidos de esta manera, y

eliminación de los grupos auxiliares quirales en los enantiómeros puros.

2) La invención también se refiere a un proceso para obtener el compuesto de fórmula I en la que A2 es aminopiridilo, en el que el aminopiridilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con halógeno o metilo, 5 Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, en el que cicloalquilo está sin sustituir o sustituido independientemente entre sí, una, dos o tres veces con R1, o el radical de la fórmula III -A3-A5 (III) A3 es - (CH2) r-Het, en la que Het es pirrolidina, benzotiofeno o piperidina, que no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para obtener el compuesto de fórmula I

y/o todas las formas estereoisoméricas del compuesto de fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier

proporción, en la que A2 es aminopiridilo, en el que el aminopiridilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con halógeno o metilo,

Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, en el que cicloalquilo está sin sustituir o sustituido independientemente entre sí, una, dos o tres veces con R1, o el radical de la fórmula II.

10. A3-A5 (III)

donde A3 es - (CH2) r-Het, en la que Het es pirrolidina, benzotiofeno o piperidina, que no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1,

A5 es a) 1) -C (O) -R3, a) 2) -C (O) -N (R4) -R5, a) 3) - (SO2) -R6 o a) 4) -C (O) -O-R7, r es el número entero cero, 1, 2 ó 3,

en la que R1 es a) fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con -alquilo (C1-C4) -, b) halógeno, c) -alquilo (C1-C4) -,

d) -cicloalquilo (C3-C6) -, e) -CF3, f) -O-CF3, g) triazolilo o h) piridinilo,

en la que R3, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo (C1-C6) -, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí 35 con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, en la que R4 y R5 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno, 5 b) -alquilo (C1-C6) - o -alquenilo (C2-C6) -, en el que el alquilo o alquenilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces 10 independientemente entre sí con R1, y

Z es 1) -alquilo (C1-C6) -,

2) -alquil (C1-C6) -OH,

3) -alquilen (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , 15 4) -CH2-fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una o dos veces con NO2 o metoxi,

5) -CH2-CH=CH2 o 6) -alquilen (C1-C10) -O-C (O) -O-cicloalquilo (C3-C6) ,

que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV

con un diéster del ácido oxálico de fórmula V

en la que R14 es -alquilo (C1-C6) -, para producir un compuesto de fórmula VI

B) hacer reaccionar el compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula VII W-CH2-A2-R15 (VII) en la que W es un halógeno o un sulfonil éster, y R15 es un grupo protector de amino, para producir un compuesto de fórmula VIII

C) y hacer reaccionar el compuesto de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula I, o D) opcionalmente un compuesto de fórmula I que se ha preparado mediante las etapa del proceso A) , B) y C) , y que aparece, debido a su estructura química, en formas enantioméricas fraccionándose por la formación de sales con ácidos o bases enantiopuras, cromatografía sobre fases estacionarias quirales o derivatización usando compuestos enantiopuros quirales, tales como aminoácidos, separación de los diastereómeros obtenidos de esta manera, y eliminación de los grupos auxiliares quirales en los enantiómeros puros.

2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que se prepara la fórmula I en la que A2 es 2-aminopiridilo, que está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con 10 F, Cl, Br, I o metilo,

Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, en el que cicloalquilo está sin sustituir o sustituido independientemente entre sí, una, dos o tres veces con R1, o el radical de la fórmula III, en la que A3 es - (CH2) r-Het, en el que Het es pirrolidina o piperidina, que no están sustituidas o están sustituidas independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1,

A5 es a) 1) -C (O) -R3, a) 2) -C (O) -N (R4) -R5, a) 3) - (SO2) -R6 o a) 4) -C (O) -O-R7,

r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, en el que A5 está unido al átomo de nitrógeno de A3, en la que R1 es a) fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí

con -alquilo (C1-C4) -,

b) flúor, c) -alquilo (C1-C4) -, d) -cicloalquilo (C3-C6) -, e) -CF3, f) -O-CF3,

g) cloro, h) triazolilo o i) piridinilo, en la que R3, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) -alquilo (C1-C6) -, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, b) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o c) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, en la que R4 y R5 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno, 5 b) -alquilo (C1-C6) - o -alquenilo (C2-C6) -, en el que el alquilo o alquenilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces 10 independientemente entre sí con R1, y Z es -alquilo (C1-C6) - o bencilo.

3. Un compuesto de fórmula VI

en la que R14 es -alquilo (C1-C6) -, 15 Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, en el que cicloalquilo está sin sustituir o sustituido independientemente entre sí, una, dos o tres veces con R1, o el radical de la fórmula III

-A3-A5 (III) donde A3 es - (CH2) r-Het, en la que Het es pirrolidina, benzotiofeno o piperidina, que no están sustituidos o están sustituidos

independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1, A5 es a) 1) -C (O) -R3, a) 2) -C (O) -N (R4) -R5, a) 3) - (SO2) -R6 o a) 4) -C (O) -O-R7, r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, en la que R1 es a) fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí

con -alquilo (C1-C4) -,

b) halógeno, c) -alquilo (C1-C4) -, d) -cicloalquilo (C3-C6) -, e) -CF3, f) -O-CF3,

g) triazolilo o h) piridinilo, en la que R3, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo (C1-C6) -, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1,

c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, en la que R4 y R5 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí 10 a) un átomo de hidrógeno,

b) -alquilo (C1-C6) - o -alquenilo (C2-C6) -, en el que el alquilo o alquenilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí

con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, y Z es 1) -alquilo (C1-C6) -, 2) -alquil (C1-C6) -OH,

3) -alquilen (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una o dos veces con NO2 o metoxi, 5) -CH2-CH=CH2 o 6) -alquilen (C1-C10) -O-C (O) -O-cicloalquilo (C3-C6) .

4. El compuesto de la fórmula VI como se reivindica en la reivindicación en el que R14 es -alquilo (C1-C6) -,

Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, que no está sustituido o está sustituido con uno o dos metilo o - (CH2) r-Het, en el que Het es pirrolidina o piperidina, y Het está sustituido con -C (O) - (CH2) m-fenilo o -C (O) -CH- (fenilo) 2 y m es el número entero cero, 1 ó 2,

y Z es -alquilo (C1-C4) - o bencilo.

5. Un proceso para obtener compuestos de fórmula VI según las reivindicaciones 3 ó 4, que comprende hacer 30 reaccionar el compuesto de fórmula IV

donde Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, en el que cicloalquilo está sin sustituir o sustituido independientemente entre sí, una, dos o tres veces con R1, o el radical de la fórmula III -A3-A5 (III) A3 es - (CH2) r-Het, en la que Het es pirrolidina, benzotiofeno o piperidina, que no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1,

A5 es a) 1) -C (O) -R3, a) 2) -C (O) -N (R4) -R5, a) 3) - (SO2) -R6 o

a) 4) -C (O) -O-R7, r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, en la que R1 es a) fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí

con -alquilo (C1-C4) -,

b) halógeno, c) -alquilo (C1-C4) -, d) -cicloalquilo (C3-C6) -, e) -CF3, f) -O-CF3,

g) triazolilo o h) piridinilo, en la que R3, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo (C1-C6) -, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1,

c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1,

en la que R4 y R5 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo (C1-C6) - o -alquenilo (C2-C6) -, en el que el alquilo o alquenilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí 30 con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, y Z es 1) -alquilo (C1-C6) -,

2) -alquil (C1-C6) -OH, 3) -alquilen (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una o dos veces con NO2 o metoxi, 5) -CH2-CH=CH2 o 6) -alquilen (C1-C10) -O-C (O) -O-cicloalquilo (C3-C6) , con un diéster oxálico de fórmula V

en la que R14 es -alquilo (C1-C6) -, para producir un compuesto de fórmula VI.

6. Un compuesto de fórmula VIII

en el que, R15 es un grupo protector de amino seleccionado entre terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, pmetoxibencilcarbonilo, N-formilo, N-acetilo, N-bencilo, N-1- (difenil) metilo, N-tritilo, (4-metoxifenil) difenilmetilo, 10 fosforamidatos de N-dialquilo y N-p-toluensulfonilo,

A2 es aminopiridilo, en el que el aminopiridilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con halógeno o metilo, Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, en el que el cicloalquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o 15 el radical de fórmula III

-A3-A5 (III) donde A3 es - (CH2) r-Het, en la que Het es pirrolidina, benzotiofeno o piperidina, que no están sustituidos o están sustituidos

independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1,

A5 es a) 1) -C (O) -R3, a) 2) -C (O) -N (R4) -R5, a) 3) - (SO2) -R6 o a) 4) -C (O) -O-R7,

r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, en la que R1 es a) fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí

con -alquilo (C1-C4) -, b) halógeno,

c) -alquilo (C1-C4) -, d) -cicloalquilo (C3-C6) -, e) -CF3, f) -O-CF3,

g) triazolilo o h) piridinilo, en la que R3, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno,

b) -alquilo (C1-C6) -, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces 10 independientemente entre sí con R1, en la que R4 y R5 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí

a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo (C1-C6) - o -alquenilo (C2-C6) -, en el que el alquilo o alquenilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1,

c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí

con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, y

Z es 1) -alquilo (C1-C6) -, 2) -alquil (C1-C6) -OH, 3) -alquilen (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una o dos veces con NO2 o metoxi, 5) -CH2-CH=CH2 o 6) -alquilen (C1-C10) -O-C (O) -O-cicloalquilo (C3-C6) .

7. El compuesto de fórmula VIII como se reivindica en la reivindicación 6 en el que R15 es terc-butiloxicarbonilo, A2 es 2-aminopiridilo, Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, que no está sustituido o está sustituido con uno o dos metilo o - (CH2) r-Het, en el que Het

es pirrolidina o piperidina, y Het está sustituido con -C (O) - (CH2) m-fenilo o -C (O) -CH- (fenilo) 2 y m es el número entero 30 cero, 1 ó 2, y Z es -alquilo (C1-C4) - o bencilo.

8. Un proceso para obtener compuestos de fórmula VIII según la reivindicación 6 ó 7, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI con el compuesto de fórmula VII

W-CH2-A2-R15 (VII)

en la que W es un halógeno o un sulfonil éster, y A2 y R15 son como se define en las reivindicaciones 6 ó 7, para producir un compuesto de fórmula VIII.

9. Un compuesto de la fórmula IV

donde Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, en el que el cicloalquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o 5 el radical de fórmula III -A3-A5 (III)

A3 es - (CH2) r-Het, en la que Het es pirrolidina, benzotiofeno o piperidina, que no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1, A5 es a) 1) -C (O) -R3, a) 2) -C (O) -N (R4) -R5, a) 3) - (SO2) -R6 o a) 4) -C (O) -O-R7, r es el número entero cero, 1, 2 ó 3,

en la que R1 es a) fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con -alquilo (C1-C4) -, b) halógeno, c) -alquilo (C1-C4) -,

d) -cicloalquilo (C3-C6) -, e) -CF3, f) -O-CF3, g) triazolilo o h) piridinilo,

en la que R3, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo (C1-C6) -, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí 30 con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, en la que R4 y R5 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno,

b) -alquilo (C1-C6) - o -alquenilo (C2-C6) -, en el que el alquilo o alquenilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, y Z es 1) -alquilo (C1-C6) -, 2) -alquil (C1-C6) -OH, 10 3) -alquilen (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una o dos veces con NO2 o metoxi, 5) -CH2-CH=CH2 o 6) -alquilen (C1-C10) -O-C (O) -O-cicloalquilo (C3-C6) .

10. Un compuesto de fórmula IV según la reivindicación 9, en la que Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, que no está sustituido o está sustituido con uno o dos metilo o - (CH2) r-Het, en el que Het es pirrolidina o piperidina, y Het está sustituido con -C (O) - (CH2) m-fenilo o -C (O) -CH- (fenilo) 2 y m es el número entero cero, 1 ó 2,

y Z es -alquilo (C1-C4) - o bencilo.

11. Un proceso para obtener compuestos de fórmula IV según las reivindicaciones 9 ó 10, que comprende 20 a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en la que Z e Y son como se define en las reivindicaciones 9 ó 10, con una sal tiocianato para producir un compuesto de fórmula IX,

y b) desulfurizar el compuesto de fórmula IX para producir un compuesto de fórmula IV.

12. Un compuesto de fórmula IX

en la que Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, en el que el cicloalquilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o el radical de fórmula III -A3-A5 (III) 5 A3 es - (CH2) r-Het, en la que Het es pirrolidina, benzotiofeno o piperidina, que no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1, A5 es a) 1) -C (O) -R3, a) 2) -C (O) -N (R4) -R5, 10 a) 3) - (SO2) -R6 o a) 4) -C (O) -O-R7, r es el número entero cero, 1, 2 ó 3, en la que R1 es a) fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí 15 con -alquilo (C1-C4) -, b) halógeno, c) -alquilo (C1-C4) -, d) -cicloalquilo (C3-C6) -, e) -CF3, 20 f) -O-CF3, g) triazolilo o h) piridinilo, en la que R3, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí a) un átomo de hidrógeno, 25 b) -alquilo (C1-C6) -, en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces 30 independientemente entre sí con R1, en la que R4 y R5 son idénticos o diferentes y son, independientemente entre sí

a) un átomo de hidrógeno, b) -alquilo (C1-C6) - o -alquenilo (C2-C6) -, en el que el alquilo o alquenilo no están sustituidos o están sustituidos independientemente entre sí una, dos o tres veces con R1,

c) fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí

con R1, o d) -cicloalquilo (C3-C6) -, en el que el cicloalquilo no está sustituido o está sustituido una, dos o tres veces independientemente entre sí con R1, y

Z es 40 1) -alquilo (C1-C6) -,

2) -alquil (C1-C6) -OH, 3) -alquilen (C1-C4) -cicloalquilo (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, en el que el fenilo está no sustituido o está sustituido una o dos veces con NO2 o metoxi, 5) -CH2-CH=CH2 o

6) -alquilen (C1-C10) -O-C (O) -O-cicloalquilo (C3-C6) .

13. Un compuesto de fórmula IX según la reivindicación 12, en la que Y es -cicloalquilo (C3-C8) -, que no está sustituido o está sustituido con uno o dos metilo o - (CH2) r-Het, en el que Het es pirrolidina o piperidina, y Het está sustituido con -C (O) - (CH2) m-fenilo o -C (O) -CH- (fenilo) 2 y m es el número entero cero, 1 ó 2,

y Z es -alquilo (C1-C4) - o bencilo.

14. Un proceso para obtener compuestos de fórmula IX según las reivindicaciones 12 ó 13, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en la que Z e Y son como se define en las reivindicaciones 12 y 13, con una sal tiocianato para producir un 15 compuesto de fórmula IX.