Nuevos agentes antibacterianos para el tratamiento de infecciones gram positivas.

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:R es **Fórmula**

y v es un número entero de 3 a 7.

Nuevos agentes antibacterianos para el tratamiento de infecciones gram positivas La presente invención se refiere a nuevos compuestos lipopeptídicos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas de estos compuestos y a métodos de uso de estos compuestos como agentes antibacterianos. La invención también se refiere a métodos para producir estos nuevos compuestos lipopeptídicos y a compuestos intermedios usados en la producción de estos compuestos, así como a composiciones que usan los mismos.

El rápido aumento de la incidencia de infecciones gram positivas, que incluyen las causadas por bacterias resistentes, ha despertado un renovado interés por el desarrollo de nuevas clases de antibióticos. Una clase de compuestos que han mostrado potencial como antibióticos útiles incluye a los lipopéptidos A-21978C que se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Nº RE 32.333; Nº RE 32.455; Nº RE 32.311; Nº RE 32.310; Nº 4.482.487; Nº 4.537.717; Nº 6.911.525; Nº 7.335.725; Nº 7.408.025; Nº 6.794.490; Nº 7.262.268; Nº 7.335.726; y Nº RE 39.071. La daptomicina, un miembro de esta clase, tiene potente actividad bactericida in vitro e in vivo frente a bacterias gram-positivas clínicamente importantes que causan enfermedades graves y potencialmente mortales. Estas bacterias incluyen patógenos resistentes, tales como enterococos resistente a la vancomicina (VRE) , Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , Staphylococcus aureus susceptible a escala intermedia a glicopéptidos (GISA) , estafilococos coagulasa-negativos (CNS) , y Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina (PRSP) , para los que existen pocas alternativas terapéuticas. Véase, por ejemplo, Tally y col., 1999, Exp. Opin. Invest. Drugs 8: 1223-1238.

A pesar de la promesa que ofrecen agentes antibacterianos tales como la daptomicina, la necesidad de nuevos antibióticos continúa. Muchos patógenos se han expuesto repetidamente a antibióticos usados habitualmente. Esta exposición ha llevado a la selección de cepas antibacterianas variables resistentes a un amplio espectro de antibióticos. La pérdida de potencia y eficacia de un antibiótico causada por mecanismos resistentes confiere al antibiótico ineficacia y en consecuencia puede conducir a infecciones potencialmente mortales que son prácticamente intratables. A medida que llegan al mercado nuevos antibióticos, los agentes patógenos pueden desarrollar resistencia o resistencia intermedia a estos nuevos fármacos, creando de forma eficaz una necesidad de una corriente de nuevos agentes antibacterianos para convertir estas cepas emergentes. Además, los compuestos que presentan actividad bactericida podrían ofrecer ventajas frente a los compuestos bacteriostáticos actuales. Por lo tanto, se podría esperar que nuevos agentes antibacterianos sintéticos serían útiles para tratar no solamente patógenos "naturales", sino también patógenos resistentes a fármacos intermedios y resistentes a fármacos porque el patógeno nunca ha sido expuesto al nuevo agente antibacteriano. Además, los nuevos agentes antibacterianos pueden presentar diferente eficacia frente a diferentes tipos de patógenos.

Un patógeno de interés en particular es Clostridium difficile. C. difficile se ha convertido en una enorme preocupación de salud pública, y en los últimos años se ha convertido en la causa más común de diarrea infecciosa nosocomial. Las opciones actuales de tratamiento de enfermedades asociadas con Clostridium difficile a menudo son subóptimas, con fallo en el tratamiento y una alta incidencia de recaída en algunos pacientes. Además, se están desarrollando continuamente nuevas cepas altamente virulentas de C. difficile. Una nueva cepa epidémica (BI/NAP1 de tipo PFGE, también denominada Nap1, ribotipo 027 o NAP1/027) parece ser más virulenta que muchas otras cepas. Dado que la incidencia de enfermedades asociadas con Clostridium difficile continúa aumentando y se desarrollan cepas altamente virulentas, se necesitan nuevos agentes antibacterianos para tratar o prevenir esta enfermedad.

La presente invención aborda este problema proporcionando nuevos compuestos lipopeptídicos que tienen actividad antibacteriana frente a un amplio espectro de bacterias, que incluyen bacterias resistentes a fármacos y C. difficile. Además, los compuestos de la presente invención presentan actividad bactericida.

La presente invención comprende, en un aspecto, compuestos antibacterianos de Fórmula (I) : y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R es:

y en la que v es un número entero de 3 a 7.

En otra realización, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de 10 Fórmula I y métodos de uso de los mismos.

En una realización más, la invención proporciona métodos para preparar compuestos de Fórmula I y composiciones farmacéuticas de los mismos.

En una realización adicional más, la invención proporciona métodos de uso de los compuestos de Fórmula I para tratar infecciones bacterianas en seres humanos.

Se debe entender que tanto la descripción general precedente como la descripción detallada que sigue a continuación son a modo de ejemplo y solamente a modo de explicación y no son restrictivas de la invención, tal 20 como se reivindica.

Los términos moleculares, cuando se usan en la presente solicitud, tiene su significado habitual a menos que se indique de otro modo.

El término "acilo" se define como un radical carbonilo unido a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, ejemplos que incluyen, sin limitación, radicales tales como acetilo y benzoílo.

El término "amino" representa un radical nitrógeno que contiene dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, carboalcoxi, heterociclilo, arilo, heteroarilo 30 y sulfonilo. Subconjuntos del término "amino" son (1) el término "amino sin sustituir" que representa un radical NH2,

(2) el término "amino mono sustituido" que se define como un radical nitrógeno que contiene un átomo de hidrógeno y un grupo sustituyente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, y (3) el término "amino disustituido" que se define como un radical nitrógeno que contiene dos grupos sustituyentes seleccionados independientemente entre, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo. Radicales amino mono sustituido a modo de ejemplo son radicales "amino inferior mono sustituido", por lo cual el grupo sustituyente es un grupo alquilo inferior. Radicales amino disustituido a modo de ejemplo son radicales "amino inferior disustituido", por lo cual los grupos sustituyentes son alquilo inferior.

El término "aciloxi" representa un radical oxígeno adyacente a un grupo acilo. 40 El término "acilamino" representa un radical nitrógeno adyacente a un grupo acilo.

El término "carboalcoxi" se define como un radical carbonilo adyacente a un grupo alcoxi o ariloxi.

El término "carboxiamido" representa un radical carbonilo adyacente a un grupo amino.

El término "halo" se define como un radical bromo, cloro, fluoro o yodo.

El término "tio" representa un radical azufre divalente que contiene un grupo sustituyente seleccionado independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. Ejemplos incluyen metiltio y feniltio.

El término "alquilo" se define como un radical lineal o ramificado, saturado que tiene de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono a menos que se indique de otro modo. Radicales alquilo a modo de ejemplo incluyen grupos alquilo C1-C12, C1-C8, C1-C6, y C4-C6. Uno o más átomos de hidrógeno también pueden estar reemplazados con un grupo sustituyente seleccionado entre acilo, amino, acilamino, aciloxi, carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, ciano, halo, hidroxilo, nitro, tio, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfinilo, sulfonilo, oxo, guanidino, formilo y una cadena lateral de aminoácido. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, terc-butilo, isopropilo, y metoximetilo. Subconjuntos del término "alquilo" son (1) "alquilo sin sustituir" que se define como un grupo alquilo que no lleva grupos sustituyentes (2) "alquilo sustituido" que representa un radical alquilo en el que (a) uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un grupo sustituyente seleccionado entre acilo, aciloxi, carboalcoxi, carboxi, carboxiamido, ciano, nitro, tio, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, sulfinilo, sulfonilo, N-sulfonilcarboxiamido, Nacilaminosulfonilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R es

y v es un número entero de 3 a 7.

2. Un compuesto de Fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana en un ser humano o en un sujeto animal. 25

5. La composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el sujeto es un ser humano.

6. La composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde la infección bacteriana está causada por una bacteria gram-positiva.

7. La composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con una cualquiera 5 de las reivindicaciones 4-6, en donde la bacteria es una cepa de Clostridium difficile.

8. La composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cepa de Clostridium difficile es una cepa de Clostridium difficile de tipo Nap1.

9. La composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en donde la bacteria es una bacteria resistente a antibióticos.

10. La composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la bacteria resistente a antibióticos es Staphylococcus aureus resistente a daptomicina,

Enterococcus faecium resistente a daptomicina, Enterococcus. faecalis resistente a daptomicina, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, o una mezcla de bacterias que comprenden al menos una de las bacterias resistentes a antibióticos.

11. La composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la bacteria resistente a antibióticos es resistente a vancomicina, meticilina, antibióticos glicopeptídicos, penicilina o daptomicina.

12. La composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde la infección bacteriana es la Enfermedad Asociada a Clostridium 25 Difficile (CDAD) .

13. La composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 3 para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la Enfermedad Asociada a Clostridium Difficile surge de o se agrava por una infección por Clostridium difficile de tipo Nap1.

14. Un método para tratar o prevenir una infección bacteriana que comprende administrar a un cultivo celular o a un sujeto vegetal que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 3.

15. Uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una infección bacteriana en un ser humano o en un sujeto animal.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.