Un procedimiento para preparar sal cálcica del ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilsulfonil)amino]pirimidin-5-il](3R,

5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, de Fórmula I, que comprende:

a) proteger el compuesto de Fórmula III con un grupo protector hidroxi adecuado en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula IV,

en donde R2 representa un grupo protector hidroxi

b) activar el grupo ácido del compuesto de Fórmula IV con el activador ácido, seguido de tratar el intermedio resultante con un complejo metálico de Fórmula V,

en donde R3 representa alquilo C1-4 de cadena lineal o de cadena ramificada, arilo, arilo sustituido, aralquilo;

M representa Mg, Zn, Ca, Cu; n representa un número entero seleccionado de 1-2; R1 representa alquilo o alcoxi; m representa un número entero seleccionado de 0 ó 1; en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula VI,

en donde R3 es la definida anteriormente,

c) desproteger el compuesto de Fórmula VI con un reactivo adecuado en un disolvente orgánico, agua o mezclas de los mismos para obtener un compuesto de Fórmula VII,

en donde R3 es la definida anteriormente.

d) reducir el compuesto de Fórmula VII para obtener un compuesto de Fórmula VIII, en donde R3 es la definida anteriormente.

e) hidrolizar el compuesto de Fórmula VIII y transformarlo en una sal de Fórmula I del mismo.

Un procedimiento mejorado para la preparación de rosuvastabna cálcica

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar la sal cálcica del ácido (E}-7-[4- (45 fl u orofen i I }-6-isop ropi ~ 2-[ metil (m eti Isu Ilon i I ) am in o] pirim i din-5-i O ( 3R, 5S) -3 , 5-dih i droxih ept-6-en oi co, de Fórmu I al,

Fórmula I

OH O

y sus intermedios de alta pureza partiendo del compuesto de Fórmula 11,

Fórmula 11

•

CHO CH,

10 Antecedentes de la invención

La rosuvastatina, que es un fármaco antihipercolesterolémico, se la conoce químicamente como la sal cálcica (21) del áci do (E) -7 -[ 4- ( 4-flu orofen il}-6-i sopropi ~ 2-[ m eti I ( metil su Ifon i I ) am in o] pirim i din -5-i 1]- ( 3R , 5S}-3, 5-di h idroxih ept-6enoico de Fórmula I

La rosuvastatina fue descrita por primera vez en el documento US 5.260.440. La rosuvastatina está siendo 15 comercializada bajo el nombre patentado CRESTOR, en forma de comprimido oral, para el tratamiento de la h i percol esterol emi a Considerando la importancia de rosuvastabna como un agente que disminuye los lípidos, se han presentado informes de varios métodos de síntesis en la documentación para preparar rosuvastatina, alguno de los cuales se resumen a continuación El documento US 5.260.440 describe en los ejemplos un procedimiento para preparar rosuvastatina. El procedimiento es como se muestra a con tinuación Na OH (60%) Cloruro de melaflOsulfonilo CH, ....V"v"~"'CHJ Reducción •

, .

FIUOfurO de hidr~geno F

i) Saponil"tc8Ción

H

•

H, C, .•. "-., -", _CH,

ko, M, ,

""

Las dificultades del anterior procedimiento son que el intermedio (A) no se obtiene en forma pura fá ci lmente Además, su purificación es tediosa y por encima de todo el rendimiento es extremadamente bajo Incluso cuando el intermedio (A) se obtiene en forma pura, la condensación adicional con el intermedio (11) para formar rosLNastatina, no da como resultado rosLNastatina de la calidad cOlTecta ya que el producto contiene una cantidad inaceptable de niveles de impurezas El documento WO 03/09761 4 A2 describe un procedimiento modificado para la preparación del material de partida 4- (4-fluorofenil) -6-isopropil-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-carboxaldehido y su transformación posterior en rosuvastatina por condensación con hexanoato de (3R) -3-[ter-butildimetilsilil) oxi]-5-oxo-6-trifenilfosforoanilidenmetilo. El producto condensado fue desprotegido usando ácido metanosulfónico y posteriormente se transformó en sal cálcica (2:1) de rosuvastatina.

El documento WO 2004/052867 A1 describe un procedimiento para preparar rosuvastatina por condensación de 1

ciano- (25) -2-[ter -buti Id i meti Isil il) ox i]-4-oxo-5-trifen i Ifosforoan il iden pentano con 4- (4-fl uorofen il) -6-isopropi 1-2

(metil (metil-sulfonil) amino]pirimidin-5-carbaldehido y posterior desprotección del grupo sililo, seguido de reducción e hidrólisis.

El documento WO 2000/049014 A1 describe un nuevo procedimiento quimico para la fabricación de acetato de (E) (6-{2-[ 4- ( 4-fluorofen i 1) -6-isopropil-2-metil (metilsu Ifon i 1) amino] pirimid in-5-i I]v in i I} ( 4R, 65) -2, 2-d imetil [1 , 3]d ioxan-4-il) -terbutilo, que comprende la reacción de acetato de difenil-{4- (4-fluorofenil) -6- (isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-il]meti~-fosfinóxido con acetato de 2-[ (4R, 65) -6-formil-2, 2-dimetil-1 , 3-dioxan-4

il]-ter-butilo y su transformación posterior en rosuvastatina.

El documento WO 2004/014872 A1 describe un procedimiento para la fabricación de sal cálcica (2:1) de rosuvastatina, que comprende mezclar una solución de cloruro cálcico con una solución de sal soluble en agua del ácido (E) -7-[4- (4-fluorofen i 1) -6-isopropil-2-[metil (metilsu Ifon il) amino] pi rimid in-5-i 1] (3R, 55) -3, 5-di h id rox ihept -6-enoico.

Este procedimiento para la preparación de rosuvastatina emplea el uso de cadena lateral de fosforano, la preparación de la cadena lateral requiere ocho etapas de síntesis e implica reactivos caros. El procedimiento es tanto no económico como que en él se emplea mucho tiempo, en consecuencia no es apropiado para su realización a escala comercial.

El documento WO 2006/100689 A1 describe un procedimiento para la preparación de rosuvastatina como se 25 muestra a continuación:

p

F F

ello +

N

", e.. NA", , -, , CH,

SOJCHJ ,

f

", e... ~""''-''

SOJCHJ

l~, ~'

F F

En el esquema anterior, R1, R2 Y R3 representan fenilos sustituidos o no sustituidos y R. representa un resto alifático seleccionado de alquilo C1-C., Rs representa alquilo C1-C. que está opcionalmente sustituido por hidroxilo, Rs representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C., R7 representa un resto alifábco, Rs representa alquilo C1-C.

El documento WO 2006/106526 A1 describe la preparación de rosuvastatina como se muestra a continuación F F F

p

Reducción ", R, o-R, O"

1, Reducción En el esquema anteriormente mencionado, R1, R:¡, R3 son fenilos sustituidos o no sustituidos y R. es un resto alifático seleccionado de alquilo C1-C., Rs representa alquilo C1-C., M es un sal de un metal alcalino, X representa un halógeno, Rs representa un alquilo C1-C. que está opcionalmente sustituido con hidroxilo, R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C., Rs es un resto alquilo seleccionado de alquilo C1-C.

Como se ha mencionado anteriormente aunque haya un número de procedimientos disponible todavía sigue siendo una necesidad identificar procedimientos altemativos para la fabricación de rosLNastatina y sus sales farmacéuticamente aceptables Tales procedimientos, pueden por ejemplo, cuando se comparan con los procedimientos previamente conocidos, ser más convenientes de usar, ser más adecuados para fabricación a gran escala, dan el producto con un mejor rendimiento, reducen el número de etapas involucradas, usan intermedios que son más fácilmente aislados, requieren técnicas de purificación menos complejas, usan reactivos menos caros y/o son más beneficiosos para el medio ambiente.

Los autores de la invención han encontrado actualmente un procedimiento mejorado para preparar la sal cálcica del 5 ácido (E) -7 -[4-4 (4-fluorofen il) -6-isopropil-2-[ metil ( metilsulfonil) amin o]pirimidi n-5-il] (3 R, 5S) -3, 5-dih idroxih ept-6-enoico de la Fórmula 1.

Objetivo El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para preparar la sal cálcica del ácido (E) -7 -[4-4 ( 4-flu orofen il) -6-isopropil-2-[ metil (metilsu lfon il) ami no ]pirimidin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico con un 10 elevado rendimiento y una gran pureza.

Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para preparar sal cálcica del ácido (E) -7 -[4-4 ( 4-fluorofen il) -6-isopropil-2-[ metil (metilsu lfon il) amino ]pirimi din-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6enoico que sea simple, industrialmente aplicable y económicamente viable.

Resumen de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para preparar sal cálcica del ácido (E) -7-[4-4 (4fluorofen il) -6-isopropil-2-[ metil (meti Isu lfon il) ami no] piri midin-5-il] (3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico de la Fórmu la 1, p

o Fórmula I

o'

ea!+

que comprende: a) proteger el compuesto de Fórmula 111 con un grupo protector hidroxi adecuado Fórmula 111

en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula IV, Fórmula IV

OH

en donde R2 representa un grupo protector hidroxi b) activar el grupo ácido del compuesto de Fórmula IV con el activador ácido, seguido de tratar el intermedio resuKante con un complejo metálico de Fórmula V, Fórmula V

en donde R3 representa alquHo CH de cadena lineal o de cadena ramificada, arilo, arilo sustituido, aralquilo; M representa Mg, Zn, Ca, Cu; n representa un número entero seleccionado de 1-2; R1 representa alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar sal cálcica del ácido (E) -7-[4- (4-f1uorofenil}-6-isopropil-2[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-iIK3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico, de Fórmula 1, Fórmula I

que comprende:

a) proteger el compuesto de Fórmula 111 con un grupo protector hidroxi adecuado f

Fórmula 111

OH

en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fórmula IV, o Fórmula IV OH

en donde R2 representa un grupo protector hidroxi b) activar el grupo ácido del compuesto de Fórmula IV con el activador ácido, seguido de tratar el intermedio resultante con un complejo metálico de Fórmula V, Fórmula V

en donde R3 representa alquilo C1_4 de cadena lineal o de cadena ramificada, arilo, arilo sustituido, aralquilo; M representa Mg, Zn, Ca, Cu; n representa un número entero seleccionado de 1-2; R1 representa alquilo o alcoxi; m representa un número entero seleccionado de O ó 1; en un disolvente orgánico para obtener un compuesto de Fónnula VI, en donde R3 es la definida anteriormente, e) desproteger el compuesto de Fórmula VI con un reactivo adecuado en un disolvente orgánico, agua o mezclas de los mismos para obtener un compuesto de Fórmula VII, en donde R3 es la definida anteriormente. d) reducir el compuesto de Fórmula VII para obtener un compuesto de Fórmula VIII, Fórmula VIII

en donde R3 es la definida anteriormente. 10 e) hidrolizar el compuesto de Fórmula VIII y transformarlo en una sal de Fórmula I del mismo.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar la sal cálcica del ácido (E}-7- (4- (4f1u orafe n il ) -6-iso propil-2 -[m eti I (m etils u IfaniI) am in o]pi rim ¡di n-5-jIK3 R, 5S) -3 , 5-d ih idroxih ept -6-en oico F

Fórmula I

que comprende:

p

Fórmula VII

en donde R3 es la definida anteriormente. d) reducir el compuesto de Fórmula VII para obtener un compuesto de Fórmula VIII.

Fórmula VIII

en donde R3 es la definida anteriormente. , ) hidrolizar el compuesto de Fórmula VIII y transformarlo en una sal de Fórmula I del mismo.

3. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2. en el que el grupo protector es introducido por un reactivo seleccionado de cloruro de ter-bulildimetilsililo. dihidropirano. cloruro de trimetilsililo. cloruro de 10 metoximetilo.

4. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2. en el que el disolvente empleado en la etapa (a) se selecciona de tetrahidrofurano. dioxano. dimetoxietano. diclorometano. dicloruro de etileno. dimetilformamida. dimelilsulfóxido. N-metilpirrolidinona. sulfolano y mezclas de los mismos.

5. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2. en el que en la etapa (b) la activación se lleva a cabo mediante un reactivo seleccionado de 1.1-carbonildiimidazol. cloroformiato de metilo. cloroformiato de etilo. cloroformiato de fenilo. cloroformiato de 4-metoxifenilo. cloroformiato de 4-clorofenilo. cloroformiato de 2.4dinitrofenilo. cloroformiato de 4-trinuorometilfenilo. clorofonniato de 4-nitrofenHo y cloroformiato de 2-nitrofenilo.

6. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2. en el que el disolvente empleado en la etapa (b) se selecciona de tetrahidrofurano. metil-ter-butiléter. isopropHéter. diisopropiléter. N, N-dimetilformamida, dicloruro de 20 melileno, acetonitrilo, tolueno, xileno y hexano.

7. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que la reacción de desprotección se lleva a cabo usando ácido hidronuórico, nuoruro de litio, nuoruro de potasio, nuoruro de sodio, ácidos sulfónicos, ácidos orgánicos o nuoruro de tetrabutilamonio.

8. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que el disolvente usado en la etapa (c) se 25 selecciona de tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, tolueno, xileno y mezclas de los mismos.

9. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que la reducción de la etapa (d) se lleva a cabo usando borohidruros metálicos.

10. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que el agente quelante usado en la etapa 30 (d) se selecciona de trialquilboranos y dialquHalcoxiboranos.

11. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que la reducción de la etapa (d) se lleva a cabo en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol.

12. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en el que la hidrólisis de la etapa (e) se lleva a cabo usando hidróxidos metálicos alcalinos seleccionados de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de calcio.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar sal cálcica del ácido (E) -7-[4- (4f1uorofenil) -6-isopropiI-2-[metil (metilsulfonil) amino]pirimidin-5-iIK3R, 5S) -3, 5-dihidroxihept-6-enoico, de Fórmula 1, F

Fórmula I

que comprende:

a) proteger el compuesto de Fórmula 111

f

o Fórmula 111

OH

con cloruro de ter-butildimetilsililo en N, N-dimetilfonnamida, yoduro de potasio y trietilamina para obtener un compuesto de Fórmula XII, FórmulaXl1

OH

b) activar el grupo ácido del compuesto de Fórmula XII con 1, 1-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano, seguido por el tratamiento del intennedio resultante con una sal de cinc de malonato de etilo para obtener un 15 compuesto de Fónnula XIII, Fórmula XIII

c) desproteger el compuesto de Fónnula XIII con ácido hidrofluórico en acetonitrilo para obtener un compuesto de Fórmula XIV,