DOMINIOS SUSHI DE IL-15RALFA COMO POTENCIADORES SELECTIVOS Y EFICACES DE LA ACCIÓN DE IL-15 A TRAVÉS DE IL-15RBETA/GAMMA, EN LAS PROTEÍNAS DE FUSIÓN HIPERAGONISTAS IL15RALFA SUSHI-IL 15.

Compuesto, para estimular la via de senalización de IL-15Rbeta/gamma,

para inducir con ello y/o estimular la activación y/o la proliferación de las celulas positivas para IL-15Rbeta/gamma, tales como celulas NK y/o linfocitos T, caracterizado porque comprende al menos una entidad que se une a IL-15Rbeta/gamma, directa o indirectamente ligada por covalencia a por lo menos un polipeptido que contiene el dominio de sushi de la región extracelular de una IL-15Ralfa, en donde:

- dicha al menos una entidad que se une IL-15Rbeta/gamma es IL-15, o es un fragmento, un mimetico o un agonista de IL-15, en donde dicho fragmento, mimetico o agonista de IL-15, tiene una afinidad para unirse a IL-15Rbeta/gamma que no es significativamente inferior a la de una IL-15 natural, y - la secuencia de aminoacidos de dicho al menos un polipeptido que contiene sushi:

- es la secuencia de aminoacidos de la región extracelular de IL-15Ralfa, o

- es la secuencia de aminoacidos de un fragmento de la región extracelular de IL-15Ralfa, en donde dicho fragmento conserva el dominio sushi de dicha región extracelular de IL-15Ralfa, en donde dicho dominio sushi se define como el que comienza en el primer residuo de cisteina codificado por el exón 2 (C1) , y termina en el cuarto residuo de cisteina codificado por el exón 2 (C4) , estando los residuos C1 y C4 ambos incluidos en dicho dominio sushi, o

- es una secuencia variante de aminoacidos que tiene una identidad de al menos S5% con la secuencia de aminoacidos de tal regi6n extracelular de IL-15Ralfa, o de un fragmento tal de la región extracelular de IL-15Ralfa, en toda la longitud de esta secuencia de aminoacidos de la regi6n extracelular o del fragmento de la región extracelular, con la condición de que cada uno de los cuatro residuos de cisteina (C1, C2, C3 y C4) de dicho dominio sushi se hayan conservado en dicha secuencia variante.

Dominios sushi de IL-15Ralfa como potenciadores selectivos y eficaces de la acci6n de IL-15 a traves de IL

15Rbeta/gamma, en las proteinas de fusi6n hiperagonistas IL15Ralfa sushi-IL15

Campo teenieo de la inveneian La presente invenci6n se refiere al campo de las respuestas biol6gicas inducidas por citocinas y/o estimuladas por citocinas, mas particularmente al campo de las respuestas biol6gicas inducidas por IL-15 y/o estimuladas por IL-15, y especialmente al campo de aquellas respuestas biol6gicas que implican una ruta de senalizaci6n de IL15RW/V.

Anteeedentes de la inveneian IL-15 es una citocina que, como IL-2, se ha descrito originalmente como un factor de crecimiento de los linfocitos T

(1) . Las dos citocinas pertenecen a la familia de cuatro helices a agrupadas, y sus receptores de membrana comparten dos subunidades (las cadenas W y V de IL-2R/IL-15R) , responsables de la transducci6n de senales (2) . El complejo IL-2RW/V es un receptor de afinidad intermedia hacia ambas citocinas. Es expresado principalmente por la mayoria de las celulas NK, y se puede activar in vitro mediante concentraciones nanomolares de IL-2 o IL-15.

Los receptores de alta afinidad de IL-2 e IL-15, que se expresan por ejemplo en los linfocitos T activados, y que se pueden activar con concentraciones picomolares de cualquiera de ambas citocinas, contienen ademas su propia cadena a particular, (IL-2Ra e IL-15Ra) que confiere una especificidad hacia las citocinas y potencia la afinidad de la uni6n de las citocinas (3) .

Ambas citocinas tienen un papel fundamental en la inmunidad innata y adaptativa. Mientras que experimentos iniciales in vitro han mostrado un gran solapamiento funcional (inducci6n de la proliferaci6n y de la citotoxicidad de 20 los linfocitos activados y las celulas NK, coestimulaci6n de la proliferaci6n de los linfocitos B y sintesis de inmunoglobulinas, quimioatracci6n de linfocitos T) (1, 4-6) , experimentos mas recientes han indicado que las dos citocinas ejercen acciones complementarias e incluso opuestas, in vivo. Mientras que IL-2 o IL-2Ra desactivados en ratones, se asociaban con fenotipos autoinmunes, con aumento de la poblaci6n de linfocitos T y B activados, IL-15 e IL-15Ra desactivados dan como resultado defectos especificos en celulas NK, NK-T, linfocitos intraepiteliales y linfocitos T CDS de memoria (7, S) . Por otra parte, la IL-2 promueve la tolerancia periferica induciendo la activaci6n de la muerte celular inducida (AICD) , mientras que la IL-15 inhibe la AICD mediada por IL-2 (9) , y, a diferencia de la IL-2, la IL-15 es un factor de supervivencia para los linfocitos T CDS de memoria (10) .

De acuerdo con estas observaciones, se ha sugerido que el papel principal de la IL-2 es limitar la expansi6n continua de los linfocitos T activados, mientras que la IL-15 es fundamental para el inicio de la divisi6n de los linfocitos T y la supervivencia de los linfocitos T de memoria (11) .

Se ha descrito un nuevo mecanismo de transpresentaci6n de IL-15, en el que IL-15 e IL-15R-a se expresan de forma coordinada por celulas presentadoras de antigeno (monocitos, celulas dendriticas) , e IL-15 unida a IL-15Ra se presenta en trans a NK o linfocitos T CDS pr6ximos, que expresan s6lo el receptor IL-15RW/V (12) . La transpresentaci6n de IL-15 como un evento coestimulador que tiene lugar en la sinapsis inmunol6gica, parece ser ahora un mecanismo dominante de la acci6n de IL-15 in vivo (13, 14) . Se sugiere que tiene un papel importante en la inmunovigilancia de tumores (15) .

Las subunidades IL-15Ra e IL-2Ra forman una subfamilia de receptores de citocinas porque comprenden en sus partes extracelulares N-terminales, los dominios estructurales denominados "sushi" (uno en IL-15Ra, dos en IL-2Ra) , tambien encontrados en moleculas del complemento o de adhesi6n (16) . En ambos casos, se ha mostrado que estos dominios sushi son portadores de la mayor parte de los elementos estructurales responsables de la uni6n a citocinas.

Mientras que IL-2Ra aislado es un receptor de baja afinidad para la IL-2 (Kd = 10 nM) , IL-15Ra se une a IL-15 con alta afinidad (Kd = 100 pM) . La liberaci6n de IL-2Ra por prote6lisis es un mecanismo natural que participa en la regulaci6n negativa de la activaci6n de los linfocitos. IL-2Ra se escinde con Der p1, un alergeno importante de los 45 acaros, para inhibir los linfocitos Th1 y favorecer un ambiente alergico (17) , y con metaloproteinasas obtenidas a partir de tumores para suprimir la proliferaci6n de linfocitos T encontrados en el cancer (1S) . El IL-2Ra soluble generado de este modo es un inhibidor competitivo de la acci6n de IL-2 in vitro. Sin embargo, sigue siendo un ligante de IL-2 de baja afinidad, y no es probable que participe de manera eficaz en la regulaci6n negativa de la actividad de IL-2 in vivo.

50 Recientemente se ha mostrado que una forma soluble de IL-15Ra humano tambien se puede liberar de forma natural desde celulas positivas para IL-15Ra, mediante un proceso de liberaci6n que implica MMPs (19) . En contraste con IL-2Ra soluble, este receptor de IL-15Ra soluble era capaz de unirse a IL-15 con una afinidad alta, y de bloquear de manera eficaz la proliferaci6n impulsada a traves del complejo de senalizaci6n IL-15Ra/W/V de alta afinidad. Este resultado era coherente con el concepto del comportamiento de sIL-15Ra, al igual que su hom6logo 55 sIL-2Ra, como antagonista, y con efectos inhibidores de sIL-15Ra de rat6n in vitro o in vivo (20, 21) .

En esta memoria, los presentes inventores muestran que un fragmento que consiste esencialmente en el dominio sushi de IL-15Ralfa (= IL-15Ra) tiene una acci6n opuesta. Tal fragmento es capaz de potenciar la uni6n, asi como la bioactividad de IL-15 a traves del receptor de afinidad intermedia IL-15Rbeta/gamma (= IL-15RW/V) , sin afectar a aquellos a traves del receptor de alta afinidad. Ademas, los presentes inventores describen proteinas de fusi6n que se comportan como potentes superagonistas del complejo IL-15RW/V. Tales proteinas de fusi6n comprenden una entidad que se une a IL-15Rbeta/gamma, tal como IL-15 (o un fragmento conservador, un agonista, un mimetico del mismo) , fusionada por covalencia, por ejemplo, a traves de un enlazador flexible, a IL-15Ra o a un fragmento de IL15Ralfa que conserva el dominio sushi de IL-15Ralfa.

Hasta donde llega el conocimiento de los inventores, s6lo hay una tecnica anterior que describe un efecto estimulante para un compuesto que comprende un elemento relacionado con IL-15Ralfa, a saber, la forma comercialmente disponible de IL-15Ralfa soluble. Es la publicaci6n de Giron-Michel y colaboradores, que se titula "Membrane-bound and soluble IL-151IL-15Ralfa complexes display differential signalling and functions on human haematopoietic progenitors" (Blood, 1 de octubre de 2005, vol. 106, nO 7, pags. 2302-2310, publicado previamente en linea en junio de 2005) .

La publicaci6n de Giron-Michel y colaboradores describe que (vease la Figura 7 de Giron-Michel y col.)

- la IL-15 recombinante (rIL-15) induce un efecto anti-apopt6tico significativo cuando se usa en una dosis de 10 ng/ml, y que

- rIL-15 no induce ningun efecto anti-apopt6tico significativo con una dosis de 0, 1 ng/mL, pero que

- con una dosis de 0, 1 ng/ml de rIL-15 se induce un efecto anti-apopt6tico significativo cuando se usa junto con la forma disponible en el mercado de IL-15Ralfa soluble.

El IL-15Ralfa soluble que es utilizada por Giron-Michel y col. es la forma comercialmente disponible de IL-15Ralfa (disponible en R&D Systems, con la referencia 147-IR) . Este IL-15Ralfa soluble es una forma modificada de IL15Ralfa soluble, que carece del ex6n 3. La forma de IL-15Ralfa soluble que es utilizada por Giron-Michel y col., comprende, por lo tanto, la parte codificada por el ex6n 2 de IL-15Ralfa, ligada directamente a la parte codificada por el ex6n 4 de IL-15Ralfa, sin comprender ninguna parte codificada por el ex6n 3 de IL-15Ralfa. La forma de IL15Ralfa soluble que es utilizada por Giron-Michel y col., no se corresponde por tanto, a un fragmento de IL-15Ralfa, pero a una forma modificada del mismo.

La forma de IL-15Ralfa soluble que es utilizada por Giron-Michel y col. comprende, ademas, un fragmento Fc (IgG humana) , ligado a ella, por covalencia. Un fragmento Fc no se une a IL-15Rbeta/gamma. La publicaci6n de Giron-Michel y col. no describe, por lo tanto, ningun compuesto en el que la forma de IL-15Ralfa soluble este ligada por covalencia a una entidad que se une a IL-15Rbeta/gamma. La publicaci6n de Giron-Michel y col. describe ademas un efecto anti-apopt6tico,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto, para estimular la via de senalizaci6n de IL-15Rbeta/gamma, para inducir con ello y/o estimular la activaci6n y/o la proliferaci6n de las celulas positivas para IL-15Rbeta/gamma, tales como celulas NK y/o linfocitos T, caracterizado porque comprende al menos una entidad que se une a IL-15Rbeta/gamma, directa o indirectamente ligada por covalencia a por lo menos un polipeptido que contiene el dominio de sushi de la regi6n extracelular de una IL-15Ralfa, en donde:

- dicha al menos una entidad que se une IL-15Rbeta/gamma es IL-15, o es un fragmento, un mimetico o un agonista de IL-15, en donde dicho fragmento, mimetico o agonista de IL-15, tiene una afinidad para unirse a IL-15Rbeta/gamma que no es significativamente inferior a la de una IL-15 natural, y

- la secuencia de aminoacidos de dicho al menos un polipeptido que contiene sushi:

• es la secuencia de aminoacidos de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa, o

• es la secuencia de aminoacidos de un fragmento de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa, en donde dicho fragmento conserva el dominio sushi de dicha regi6n extracelular de IL-15Ralfa, en donde dicho dominio sushi se define como el que comienza en el primer residuo de cisteina codificado por el ex6n 2 (C1) , y

termina en el cuarto residuo de cisteina codificado por el ex6n 2 (C4) , estando los residuos C1 y C4 ambos incluidos en dicho dominio sushi, o • es una secuencia variante de aminoacidos que tiene una identidad de al menos S5% con la secuencia de aminoacidos de tal regi6n extracelular de IL-15Ralfa, o de un fragmento tal de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa, en toda la longitud de esta secuencia de aminoacidos de la regi6n extracelular o del fragmento de la regi6n extracelular, con la condici6n de que cada uno de los cuatro residuos de cisteina (C1, C2, C3 y C4) de dicho dominio sushi se hayan conservado en dicha secuencia variante.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 1, caracterizado porque dicho IL-15Ralfa es un IL-15Ralfa humano, o un IL-15Ralfa de mono, o un IL-15Ralfa de murido, o un IL-15Ralfa de conejo, o un IL-15Ralfa de cerdo.

3. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque la secuencia

de aminoacidos de dicha regi6n extracelular de IL-15Ralfa es la secuencia de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa humano de SEQ ID NO: 40, la regi6n extracelular de IL-15Ralfa de Pan troglodytes de SEQ ID NO: S0, la regi6n extracelular de IL-15Ralfa de Mus musculus de SEQ ID NO: 74, o la regi6n extracelular de IL-15Ralfa de SEQ ID NO: S6.

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la secuencia de aminoacidos de dicho dominio sushi es la secuencia del dominio sushi de IL-15Ralfa humano de SEQ ID NO: 14, del dominio sushi de IL-15Ralfa de Pan troglodytes de SEQ ID NO: S1, del dominio sushi de IL-15Ralfa de Mus musculus de SEQ ID NO: 75, o del dominio sushi de IL-15Ralfa de SEQ ID NO: S7.

5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque dicho fragmento de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa comprende:

- la parte de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa que esta codificada por los exones 2 y 3 de dicho IL-15Ralfa, o de

- un fragmento de tal parte codificada por el ex6n 2-3, que ha conservado dicho dominio sushi.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 5, caracterizado porque dicha secuencia codificada por el ex6n 2 es:

- la parte codificada por el ex6n 2 de IL-15Ralfa humano extracelular, que es la secuencia de SEQ ID NO: 24,

- la parte codificada por el ex6n 2 de IL-15Ralfa extracelular de Pan troglodytes, que es la secuencia de SEQ ID NO: 9S,

- la parte codificada por el ex6n 2 de IL-15Ralfa extracelular de Mus musculus, que es la secuencia de SEQ ID NO: 97,

45 -la parte codificada por el ex6n 2 de IL-15Ralfa extracelular de Rattus norvegicus, que es la secuencia de SEQ ID NO: 99.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5-6, caracterizado porque dicha secuencia codificada por el ex6n 3 es:

- la parte codificada por el ex6n 3 de IL-15Ralfa humano, que es la secuencia de SEQ ID NO: 93,

- la parte codificada por el ex6n 3 de IL-15Ralfa de Pan troglodytes, que es la secuencia de SEQ ID NO: 95, -la parte codificada por el ex6n 3 de IL-15Ralfa de Mus musculus, que es la secuencia de SEQ ID NO: 94, -la parte codificada por el ex6n 3 de IL-15Ralfa de Rattus norvegicus, que es la secuencia de SEQ ID NO:

96. 5 S. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque dicho fragmento de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa consiste en: -la parte de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa que esta codificada por el ex6n 2 de dicho IL-15Ralfa, o -un fragmento de tal parte codificada por el ex6n 2 que ha conservado dicho dominio sushi.

9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque dicho fragmento de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa comprende la parte de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa que esta codificada por el ex6n 2 de dicho IL-15Ralfa, y comprende ademas al menos un aminoacido de la secuencia codificada por el ex6n 3 de dicho IL-15Ralfa.

10. Compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 9, caracterizado porque dicho fragmento de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa consiste en:

- la parte de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa que esta codificada por los exones 2 y 3 de dicho IL-15Ralfa, o

- la parte de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa que esta codificada por el ex6n 2 de dicho IL-15Ralfa, y un fragmento de la parte de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa, que esta codificada por el ex6n 3 de dicho IL15Ralfa.

11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque dicho fragmento de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa es un fragmento de IL-15Ralfa que comprende adicionalmente:

- la regi6n bisagra de dicho IL-15Ralfa o -un fragmento de tal regi6n bisagra, en donde la secuencia de aminoacidos de dicha regi6n bisagra de IL-15Ralfa es:

-la secuencia bisagra de IL-15Ralfa humano de SEQ ID NO: 20, -la secuencia bisagra de IL-15Ralfa de Pan troglodytes de SEQ ID NO: S2, -la secuencia bisagra de IL-15Ralfa de Mus musculus de SEQ ID NO: 76, o -la secuencia bisagra de IL-15Ralfa de Rattus norvegicus de SEQ ID NO: SS.

12. Compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 11, caracterizado porque dicho al menos polipeptido que 30 contiene sushi es el polipeptido de SEQ ID NO: 30.

13. Compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 11, caracterizado porque la secuencia de aminoacidos de dicho fragmento de la regi6n de bisagra de IL-15Ralfa humano comprende i o ir o ird.

14. Compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 13, caracterizado porque dicho al menos un polipeptido que contiene sushi es el polipeptido de SEQ ID NO: 22, 24, 26, 2S.

15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, 9-11, caracterizado porque dicho fragmento de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa humano comprende adicionalmente:

- la parte codificada por el ex6n 3 de la regi6n rica en sitios de glicosilaci6n de IL-15Ralfa humano, siendo dicha parte codificada por el ex6n 3, la secuencia de SEQ ID NO: 34, o

- un fragmento de SEQ ID NO: 34.

16. Compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 15, caracterizado porque dicho al menos un polipeptido que contiene sushi es el polipeptido de SEQ ID NO: 36.

17. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 5-7, 9-11, 13, 15, caracterizado porque dicho fragmento de la regi6n extracelular de IL-15Ralfa comprende adicionalmente:

- una parte de IL-15Ralfa extracelular que esta codificada por uno o varios exones extracelulares de IL

15Ralfaque distintos de los exones 1, 2, 3, o

- un fragmento de tal parte.

1S. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque comprende un peptido senal, ligado directa o indirectamente a dicho al menos un polipeptido que contiene sushi o a dicha al menos una entidad que se une a IL-15Rbeta/gamma.

19. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-1S, caracterizado porque dicha IL-15 es una IL-15 humana.

20. Compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 19, caracterizado porque la secuencia de aminoacidos de dicha IL-15 humana es la secuencia de SEQ ID NO: 4S.

21. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque dicha al menos una entidad que se une a IL-15Rbeta/gamma, no se une a IL-2Ralfa.

22. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque dicho al menos un polipeptido que contiene sushi esta ligado directamente a dicha al menos una entidad que se une a IL15Rbeta/gamma.

23. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque dicho al menos un polipeptido que contiene sushi esta ligado indirectamente a dicha al menos una entidad que se une a IL15Rbeta/gamma.

24. Compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 23, caracterizado porque dicho al menos un polipeptido que contiene sushi esta ligado a dicha al menos una entidad que se une a IL-15Rbeta/gamma, a traves de un enlazador peptidico que comprende al menos uno, pero menos de 30 aminoacidos.

25. Compuesto de acuerdo con la reivindicaci6n 24, caracterizado porque la secuencia de aminoacidos de dicho enlazador peptidico es la secuencia de SEQ ID NO: 50 o NO: 52.

26. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque dicho al menos un polipeptido que contiene sushi esta en una posici6n N-terminal en relaci6n a dicha al menos una entidad que se une a IL-15Rbeta/gamma.

27. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque dicho al menos un polipeptido que contiene sushi esta en una posici6n C-terminal en relaci6n a dicha al menos una entidad que se une a IL-15Rbeta/gamma.

2S. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, 9-12, 1S-21.

2. 25, 26, caracterizado porque su secuencia de aminoacidos es la secuencia de SEQ ID NO: 60.

29. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, 9-12, 1S-21.

2. 25, 27, caracterizado porque su secuencia de aminoacidos es la secuencia de SEQ ID NO: 62.

30. Acido nucleico que codifica un compuesto que es para estimular la via de senalizaci6n de IL15Rbeta/gamma, para inducir de este modo y/o estimular la activaci6n y/o la proliferaci6n de celulas positivas para IL-15Rbeta/gamma, tales como celulas NK y/o linfocitos T, caracterizado porque codifica el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, de acuerdo con el c6digo genetico universal, teniendo debidamente en cuenta su degeneraci6n.

31. Vector, caracterizado porque comprende al menos un acido nucleico de la reivindicaci6n 30.

32. Celula hospedadora, transformada o transfectada con un acido nucleico de la reivindicaci6n 30, y/o con un vector de la reivindicaci6n 31.

33. Celula hospedadora de acuerdo con la reivindicaci6n 32, caracterizada porque es una celula de mamifero.

34. Adyuvante para composici6n inmunoterapeutica, caracterizado porque comprende al menos un elemento entre los siguientes elementos:

- un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-29,

- un acido nucleico de acuerdo con la reivindicaci6n 30,

- un vector de acuerdo con la reivindicaci6n 31,

- una celula hospedadora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

3. 33.

35. Adyuvante de acuerdo con la reivindicaci6n 34, caracterizado porque mejora la respuesta de memoria de CDS.

36. Composici6n farmaceutica, caracterizada porque comprende al menos un elemento entre los siguientes elementos.

5. un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, -un acido nucleico de acuerdo con la reivindicaci6n 30, -un vector de acuerdo con la reivindicaci6n 31, -una celula hospedadora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

3. 33.

37. Farmaco, caracterizado porque comprende al menos un elemento entre los siguientes elementos.

10. un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-29,

- un acido nucleico de acuerdo con la reivindicaci6n 30,

- un vector de acuerdo con la reivindicaci6n 31,

- una celula hospedadora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

3. 33.

3S. Farmaco de acuerdo con la reivindicaci6n 37, caracterizado porque se trata de una composici6n de vacuna 15 preventiva y/o paliativa y/o terapeutica.

39. Farmaco de acuerdo con la reivindicaci6n 37 o 3S, caracterizado porque esta destinado a la prevenci6n y/o la paliaci6n y/o el tratamiento del desarrollo o de la presencia de un tumor.

40. Farmaco de acuerdo con la reivindicaci6n 39, caracterizado porque comprende adicionalmente al menos un antigeno tumoral.

41. Farmaco de acuerdo con la reivindicaci6n 37 o 3S, caracterizado porque esta destinado a la prevenci6n y/o la paliaci6n y/o el tratamiento de una enfermedad infecciosa.

42. Farmaco de acuerdo con la reivindicaci6n 37 o 3S, caracterizado porque esta destinado a la prevenci6n y/o la paliaci6n y/o el tratamiento de una inmunodeficiencia.

43. Farmaco de acuerdo con la reivindicaci6n 37 o 3S, caracterizado porque esta destinado a la prevenci6n y/o 25 la paliaci6n y/o el tratamiento de una inmunodeficiencia combinada grave, ligada al cromosoma X.

44. Procedimiento in vitro para inducir y/o estimular la proliferaci6n y/o la activaci6n de celulas positivas para IL15Rbeta/gamma, caracterizado porque comprende:

- proporcionar una muestra celular que comprende celulas positivas para IL-15Rbeta/gamma, -poner en contacto dicha muestra con al menos uno de los siguientes elementos:

-un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, -un acido nucleico de acuerdo con la reivindicaci6n 30, -un vector de acuerdo con la reivindicaci6n 31,

- una celula hospedadora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

3. 33,

durante un periodo de tiempo y bajo condiciones ambientales que permitan a dicha puesta en contacto inducir y/o 35 estimular la proliferaci6n y/o la activaci6n de dichas celulas positivas para IL-15Rbeta/gamma.

45. Procedimiento in vitro para la producci6n de celulas NK y/o linfocitos T activados, caracterizado porque comprende:

- proporcionar una muestra celular que comprende celulas NK y/o linfocitos T en reposo,

- poner en contacto dicha muestra con al menos uno de los siguientes elementos.

40. un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, -un acido nucleico de acuerdo con la reivindicaci6n 30,

- un vector de acuerdo con la reivindicaci6n 31,

- una celula hospedadora de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

3. 33,

durante un periodo de tiempo y bajo condiciones ambientales que permitan a dicha puesta en contacto inducir la activaci6n de dichas celulas NK y/o linfocitos T en reposo, comprendidos en dicha muestra.