DERIVADOS DE ESPIROINDOLINONA.

Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de: en la que:

X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo, Y es hidrógeno o flúor, R4 y R5 se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6, uno de entre R1 y R8 se selecciona de entre: el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2- C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, alquilo C1-C6, o ciano, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)R9R9' y C(=O)OR9', R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de NHR9, SR9 y NR9R9', R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido, y en el caso de R9 y R9', pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo o heterociclo sustituido y R10 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y alquilo C1-C6, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que, arilo es un radical hidrocarburo carbocíclico monovalente, monocíclico o bicíclico, aromático; heteroarilo es un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos que contiene hasta dos anilos; y heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, sustituido o no sustituido de 5 a 8 elementos, en el que se sustituyen 1 a 3 átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre

Derivados de Espiroindolinona La presente invención se refiere a derivados de espiroindolinona de fórmula:

**(Ver fórmula)**

y a enantiómeros y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R9', R10 son tal como se indica en la presente memoria.

Los compuestos presentan utilidad como agentes antiproliferativos, especialmente como agentes anticáncer.

10 p53 es una proteína de supresión tumoral que desempeña un papel crucial en la protección frente al desarrollo de cáncer. Protege la integridad celular e impide la propagación de clones de células permanentemente dañados mediante la inducción de la detención del crecimiento o la apoptosis. A nivel molecular, p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y la apoptosis. p53 es un potente inhibidor del ciclo celular que se encuentra estrechamente regulado por MDM2 a nivel celular. MDM2 y p53 forman un bucle de control por retroalimentación. MDM2 puede unirse a p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por p53. Además, MDM2 media en la degradación dependiente de ubiquitina de p53. p53 puede activar la expresión del gen MDM2, incrementando de esta manera el nivel celular de la proteína MDM2. Este bucle de control por retroalimentación garantiza que tanto MDM2 como p53 se mantienen a un nivel reducido en las células proliferantes normales. MDM2 también es un cofactor para E2F, que desempeña un papel crucial en la regulación del ciclo celular.

La proporción entre MDM2 y p53 (E2F) se encuentra desregulada en muchos cánceres. Por ejemplo, defectos moleculares de aparición frecuente en el locus p16INK4/p19ARF se ha demostrado que afectan a la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2p53 en células tumorales con la p53 de tipo salvaje debería conducir a la acumulación de p53, la detención del ciclo celular y/o la apoptosis. Por lo tanto, los antagonistas de MDM2 pueden proporcionar un enfoque nuevo de la terapia del cáncer como agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. Se ha demostrado laviabilidad de esta estrategia mediante la utilización de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2-p53 (por ejemplo anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). MDM2 también se une a E2F mediante una región de unión conservada como p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, sugiriendo que los antagonistas de MDM2 podrían presentar efectos en las células mutantes para p53.

Se ha dado a conocer anteriormente una serie de espiroindolinonas como antagonistas de MDM2, en J. Am. Chem. Soc. 127:10130, 2005.

35 La presente invención proporciona derivados de espiroindolinona que son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. En los ensayos sin células y basados en células, se demuestra que los compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la proteína MDM2 con un péptido similar a p53. En los ensayos basados en células, estos compuestos demuestran actividad mecanística. La incubación de células de cáncer con p53 de tipo salvaje conduce a la acumulación de proteína p53, a la inducción del gen p21 regulado por p53, y a la detención del ciclo celular en las etapas G1 y G2, resultando en una potente actividad antiproliferativa contra las células p53 de tipo salvaje in vitro. En contraste, estas actividades no se observaron en las células de cáncer con p53 mutante a concentraciones de compuesto comparables. Por lo tanto, la actividad de los antagonistas de MDM2 probablemente se encuentra asociada a su mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser agentes anticáncer potentes y selectivos.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que: X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo, Y es hidrógeno o flúor, R4, R5 se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior, uno de entre R1 y R6 se seleccionan de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, alquilo inferior o ciano, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9 y C(=O)OR9, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de NHR9, SR9 y NR9R9, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y alquilo inferior sustituido, y en el caso de R9 y R9, pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo y heterociclo sustituido, R10 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y alquilo inferior y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Resultan preferentes los compuestos de fórmula I que presentan una estructura estereoquímica mostrada como fórmula

IV: en la que:

**(Ver fórmula)**

Xes Cl o Br,

Y es hidrógeno,

R1 es hidrógeno,

R4 y R5 son ambos hidrógenos,

R6 es hidrógeno,

R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido con el fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de

**(Ver fórmula)**

alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de NHR9 y NR9R9,

15 R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido,

R9' se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior y alquilo inferior sustituido y, en el caso de R9 y R9, pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre 20 heterociclo o heterociclo sustituido y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

También resultan preferentes los compuestos de fórmula II que presentan una estructura estereoquímica mostrada como fórmula V:

**(Ver fórmula)**

25 en la que:

Xes Cl o Br,

Y es hidrógeno,

R1 es hidrógeno,

R4 y R5 son ambos hidrógenos, 30 R6 es hidrógeno,

R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido con el fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de:

**(Ver fórmula)**

R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, 5 cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R10 es hidrógeno, hidroxilo y metilo y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

También resultan preferentes los compuestos de fórmula III que presentan una estructura estereoquímica mostrada como fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

en la que:

Xes Cl o Br, es hidrógeno, R1 es hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógenos, R6 es hidrógeno, R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido con el fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de

entre el grupo que consiste de:

**(Ver fórmula)**

20 R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo inferior, alquilo sustituido, alquenilo inferior, alquenilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de:

**(Ver fórmula)**

5 en la que: X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo, Y es hidrógeno o flúor, R4 y R5 se seleccionan de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6, uno de entre R1 y R8 se selecciona de entre: el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo,

10 heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, alquilo C1-C6, o ciano, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, C(=O)R9,

15 C(=O)NHR9, C(=O)R9R9' y C(=O)OR9', R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de NHR9, SR9 y NR9R9', R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido, y en el caso de R9 y R9', pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo o heterociclo sustituido y R10 se

20 selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y alquilo C1-C6, y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el que, arilo es un radical hidrocarburo carbocíclico monovalente, monocíclico o bicíclico, aromático; heteroarilo es un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos que contiene hasta dos anilos; y heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico, sustituido o no sustituido de 5 a 8 elementos, en el que se sustituyen 1 a 3 átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de

25 nitrógeno, oxígeno o azufre.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que: X es Cl o Br, Y es hidrógeno, R1 es hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógenos, R6 es hidrógeno, R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de:

**(Ver fórmula)**

R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, y cicloalquenilo sustituido, R3 se selecciona de entre el grupo que consiste de NHR9 y

10 NR9R9', R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido y, en el caso de R9 y R9', pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo o heterociclo sustituido y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

15

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que: X es Cl o Br, Y es hidrógeno, R1 es hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de:

**(Ver fórmula)**

R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo 25 sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R10 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y metilo y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que: X es Cl o Br 5 Y es hidrógeno, R1 es hidrógeno, R4 y R5 son ambos hidrógeno, R6 es hidrógeno, R7 es un fenilo sustituido o heteroarilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste

R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,

10 cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, C(=O)R9, C(=O)NHR9, C(=O)NR9R9' y C(=O)OR9' R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, R9 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido, y en el caso de R9 y R9', pueden unirse

15 independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo y heterociclo sustituido y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

20 en la que:

X es Cl o Br,

Y es hidrógeno,

R1 es hidrógeno,

R4 y R5 son ambos hidrógenos, 25 R6 es hidrógeno,

R8 es un fenilo sustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de:

**(Ver fórmula)**

y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, sustituido.

6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de: (2'S,3S,4'S)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-(2,2-dimetilpropil) spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2 (1H)-ona racémica, (2'S,3R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-2',3',4',5'-tetrahidro-4'-isopropil-6'-(metiltio) spiro[3H-indol3,3'-piridín]-2(1H)-ona racémica, (2'S,3S,4'S)-6-cloro-2-(3-clorofenil)-4'-etil spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metilfenil) spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2 (1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil) spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2 (1H)-ona racémica, (2'S,3S,4'R)-6-cloro-2'-(3-clorofenil)-4'-fenil spiro[3H-indol-3,3'-pipendin]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S, 5'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5'-metil-2'-(2-metilfenil) spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-metoxifenil) spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-cyanofenil) spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica y (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,3-dimetilfenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica.

7. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de: (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[2-(trifluorometil)-fenil)]spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]2(1H)-ona racémica, (2'S,3R)-6-cloro-4,'-(3-clorofenil)-2',3',4',5'-tetrahidro-6'-(metiltio)-2'-[2-(trifluorometil)-fenil]spiro[3H-indol-3,3'-piridín]2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-[5-fluoro-2-(trifluorometil)-fenil]spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,4-difluorofenil) spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metoxifenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-naftalenil) spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-piridínil) spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3,4-difluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica y (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(3,4-difluorofenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxispiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4triazolo[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica.

8. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de: (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(5-fluoro-2-metilfenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxispiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4triazolo[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-chlrofenil)-2'-(2,3-difluoro-6-metilfén)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-5-fluoro-2'-(5-fluoro-2-metilfenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(1-etilpropil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidínl-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(2,5-dimetil-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2 (1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(2,5-dimetil-2H-pirazole-3-il)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-1'-(morpholin-4-carbonil)-2'-(1-naftalenil)spiro[3H-in-dole-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2'-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'S,3S,4'R)-1'-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-2'-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica y (2'S,3S,4'R)-6-cloro-4'-(4-cloro-fenil)-1'-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica.

9. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de:

(2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-1'-(3-ciano-fenilaminocarbonil)-2'-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)ona racémica, (2'R,3R,4'S)-1'-terc-butilaminocarbonil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-1'-benzoil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-1'-acetil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-1'-[4-(amonocarbonilmetil)-piperazín-1-carbonil]-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-fluoro-fenil)-1'-[4-(3-metanosulfonil-propil)-piperazín-1-carbonil] spiro[3H-indol3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-fluoro-fenil)-1'-[4-(2-oxo-2-pirrolidín-1-il-etil)-piperazín-1-carbonil]spiro[3Hindol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-1'-[4-(2-acetilamino-etil)-piperazín-1-carbonil]-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(3-fluorofenil)spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica y (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-fluoro-fenil)-1'-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-carbonil]spiro[3H-indol-3,3'piperidín]-2(1H)-ona racémica.

10. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de: (2'R,3R,4'S)-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-1'-ciclohexilaminocarbonil-2'-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín] -2(1H)-ona racémica, (2'R,3R,4'S)-1'-bencilaminocarbonil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3,-difluoro-6-isopropoxifenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxispiro[3H-indol-3,6'(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona racémica, (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(2,3-difluoro-6-isopropoxifenil)-5',6',7',8'-tetrahidro-3'-hidroxispiro[3H-indol-3,6'(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]-2(1H)-ona quiral, (2'R,3R,4'S)-1'-hidroxicarbonilmetil-6-cloro-4'-(3-cloro-fenil)-2'-(3-fluoro-fenil)spiro[3H-indol-3,3'-piperidín]-2(1H)-ona racémica, (5'R,3R,7's)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7',8'-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3-a]piridín)]2(1H)-ona racémica, (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7-(3-clorofenil)-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7',8'-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazolo[4,3a]piridín)]-2(1H)-ona quiral, (5'R,3R,7'S)-6-cloro-7'-(3-clorofenil)-3'-metil-5'-(1-metilén-butil)-5',6',7,8'-tetrahidro-spiro[3H-indol-3,6'-(1,2,4-triazol[4,3a]piridín)]-2(1H)-ona racémica, (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-(1,4-piperazinil)-spiro[3H-indol-3,3'-2',3',4',5'-tetrahidropiridín]-2-ona racémica y (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[4-[1,1-dimetiletoxicarbonil]amino]etilamino-spiro[3Hindol-3,3'-2',3',4',5-tetrahidro-piridín]-2-ona racemica.

11. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de: (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[4-amino]etilamino-spiro [3H-indol-3,3'-2',3',4',5'tetrahidro-piridín]-2-ona racémica, ácido trifluoroacético, (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'(4-metil-1-piperazinil)-spiro[3H-indol-3,3'-2',3',4',5'-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica, (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[[tetrahidro-1,1-dioxido-2H-tiopirán-4-il]piperazinilspiro[3H-indol-3,3'-2',3',4',5'-tetrahidro-piridil]-2-ona racémico, (2'R,3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[4-(3-metilsulfonil)-propil]piperazinil-spiro3H-indol-3,3'2',3',4',5'-tetrahidro-piridín]-2-ona racémica y (2'R, 3'R,4'S)-6-cloro-4'-(3-clorofenil)-2'-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6'-[1metilsulfonil-4-piperidinil]amino-spiro[3H-indol-3,3'-2',3',4',5'-tehahidro-piridín]-2-ona racémica.

12. Formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que: X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, etinilo, ciclopropilo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi y vinilo, Y es hidrógeno o flúor, R4 y R5 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C6; uno de entre R1 y R8 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido y el otro es hidrógeno, alquilo C1-C6 o ciano R2 se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, C(=O) R9, C(=O) NHR9, C(=O)NR9R9' y C(=O)OR9,

Rse selecciona de entre el grupo que consiste de NHR, SR, y NRR

3 9999',

Rse selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C-C, alquilo Csustituido, arilo, arilo sustituido,

9 161-4

heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido, Rse selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C-Cy alquilo C-Csustituido y en el caso de Ry

9 1616 9

R9' pueden unirse independientemente para formar una estructura cíclica seleccionada de entre heterociclo o heterociclo sustituido, Rse selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y alquilo C-Cy las sales y ésteres

10 16

farmacéuticamente aceptables de los mismos, conjuntamente con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; en el que arilo es un radical hidrocarburo monovalente, monocíclico o bicíclico aromático carbocíclico; heteroarilo es un sistema de anillos heterocíclico aromático que contiene hasta dos anillos; y heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático monocíclico o bicíclico sustituido o no sustituido de 5 a 8 elementos, en el que se han sustistuido 1 a 3 átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre.

13. Formulación farmacéutica según la reivindicación 12, para el tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos, más particularmente de tumores de mama, colon, pulmón y próstata.

14. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 11, para la utilización como medicamentos.

15. Compuestos según las reivindicaciones 1 a 11, para la utilización como medicamentos destinados al tratamiento de cáncer, en particular de tumores sólidos, más particularmente de tumores de mama, colon, pulmón y próstata.

16. Utilización de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación como medicamentos destinados al tratamiento de cáncer, en particular de tumores sólidos, más particularmente de tumores de mama, colon, pulmón y próstata.

17. Procedimiento para producir un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que:

10 X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, ciclopropilo, metilo, etilo e isopropilo, Y es hidrógeno o flúor, R1 es hidrógeno, R4 y R5 son hidrógeno o alquilo C1-C6, R6 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-4, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el

15 grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustistuido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo C1-C6, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

20 con un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

a una temperatura de entre aproximadamente 110ºC y 160ºC y bajo condiciones anhidras para producir un compuesto de fórmula V o V', en el que arilo es un radical hidrocarburo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico monovalente, heteroarilo es un sistema de anillos heterocíclico aromático que contiene hasta dos

25 anillos, y heterociclo es un hidrocarburo aromático o no aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 8 elementos sustituido o no sustituido, en el que se han sustituido 1 a 3 átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre.

18. Procedimiento para producir un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que: X se selecciona de entre el grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, ciclopropilo, metilo, etilo e isopropilo,

5 Y es hidrógeno o flúor, R1 es hidrógeno, R4 y R6 son hidrógeno o alquilo C1-C6, R6 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo

10 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, uno de entre R6 y R7 se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo sustituido, y el otro es hidrógeno, ciano o alquilo C1-C6,

15

**(Ver fórmula)**

que posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula:

**(Ver fórmula)**

20

a una temperatura de entre aproximadamente 110ºC y 160ºC bajo condiciones anhidras, posteriormente desprotegiendo el producto resultante para producir un compuesto de fórmula V o V',en el quearilo es un radical hidrocarburo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico monovalente, heteroarilo es un sistema de anillos heterocíclico aromático que contiene hasta dos anillos, y heterociclo es un hidrocarburo aromático o no

25 aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 8 elementos sustituido o no sustituido, en el que se han sustituido 1 a 3 átomos de carbono por un heteroátomo seleccionado de entre un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre.