Medicamentos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato y sus procedimientos de fabricación.

Procedimiento para la fabricación de medicamentos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato con uncontenido de trihidrato de al menos el 90 % en moles,

caracterizado porque

a) en la fabricación del medicamento se usa clorhidrato de vardenafilo con un contenido de agua discrecional,

b) el clorhidrato de vardenafilo se convierte en la forma trihidrato en una etapa intermedia de procesamiento o en el producto final, poniéndose la etapa intermedia de procesamiento o el producto final en contacto con gashumedecido el tiempo necesario para que se forme el trihidrato en al menos el 90 % en moles.

Medicamentos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato y sus procedimientos de fabricación La solicitud se refiere a medicamentos que contienen clorhidrato de vardenafilo, al menos el 90 % en moles, como trihidrato en forma sólida, y a procedimientos para su fabricación.

El principio activo farmacéutico vardenafilo (nombre IUPAC: 2-etoxi-5-[ (4-etil-1-piperazin) sulfonil]fenil}-5-metil-7propilimidazo[5, 1-f][1, 2, 4]triazin-4- (3H) -ona) , clorhidrato de vardenafilo y clorhidrato de vardenafilo trihidrato y su usopara el tratamiento de la disfunción eréctil se describen en el documento WO 99/24433 como ejemplos 19, 20 y 336.

Se ha encontrado que el clorhidrato de vardenafilo se presenta en cuatro formas polimorías distintas (modificacionesanhidras I con punto de fusión de 217 º C, modificación II con punto de fusión de 190 º C, modificación III con puntode fusión de 183 -186 º C, modificación IV con punto de conversión de 166 º C) y que a temperatura ambiente noforma preferiblemente ninguna de estas formas. Además, las distintas formas polimorías pueden, dependiendo de la humedad ambiental y la temperatura, absorber distintas cantidades de agua y formar con agua otras formas polimorías, las llamadas formas pseudopolimorías.

Como las distintas formas polimorías de una substancia se diferencian frecuentemente en lo que respecta a sucomportamiento de disolución, estas diferencias pueden expresarse en la biodisponibilidad (AUC) , concentraciónplasmática máxima (Cmax) y el momento de la presentación de la concentración plasmática máxima (AUCmax) . También es posible una reabsorción menor con la consecuencia de una actividad insuficiente o totalmente ausente.

Existe por consiguiente por una parte el problema de que los medicamentos sólidos deben contener el principioactivo clorhidrato de vardenafilo en forma definida y reproducible. Pero por otra parte las formas polimorías delvardenafilo HCI no se pueden preparar o aislar en forma pura, pues absorben respectivas pequeñas cantidades deagua y por consiguiente se presentan como mezcla de la forma polimoría y un hidrato.

Por estos motivos el clorhidrato de vardenafilo no es adecuado como ingrediente de medicamentos en los que elprincipio activo deba estar presente en forma sólida.

Se ha encontrado ahora que en el uso de clorhidrato de vardenafilo en forma del trihidrato pueden obtenersemedicamentos sólidos en forma homogénea y reproducible si estos medicamentos se humedecen durante o después de su fabricación.

Es por consiguiente objeto de la invención un procedimiento para la fabricación de medicamentos que contienenclorhidrato de vardenafilo trihidrato en forma sólida, caracterizado porque a) en la preparación del medicamento se usa clorhidrato de vardenafilo con un contenido de agua de cristalizacióndiscrecional, b) el clorhidrato de vardenafilo se transforma en la forma trihidrato en una etapa intermedia de procesamiento oen el producto final, poniendo la etapa intermedia de procesamiento o el producto final en contacto con gashumedecido el tiempo necesario para que se forme el trihidrato en al menos 90 % en moles.

En este procedimiento el clorhidrato de vardenafilo puede usarse con un contenido de agua discrecional, es decircomo trihidrato o en una forma cuyo contenido de agua de cristalización difiera substancialmente del 9, 3 % en peso.

En uno de los siguientes estadios del procesamiento o en el producto final el clorhidrato de vardenafilo se transformaen el trihidrato y dado el caso en los siguientes pasos del procedimiento las condiciones de procedimiento secontrolan de modo que el contenido de agua de cristalización del clorhidrato de vardenafilo trihidrato no varíe.

La transformación en la forma trihidrato se realiza conforme a la invención de modo que la etapa intermedia deprocesamiento o el producto final se ponen en contacto en una instalación adecuada con gas humedecido el tiemponecesario para que se forme substancialmente el trihidrato del clorhidrato de vardenafilo, en al menos el 90 % enmoles.

El gas humedecido es en especial aire con una humedad relativa del 35 % al 100 %, con especial preferencia del 50% al 99 %. Son instalaciones adecuadas todas las instalaciones en las que el gas humedecido puede ser introducidoy ponerse en contacto lo más homogéneamente posible con las formas medicamentosas o en las que las formasmedicamentosas pueden incubarse en las condiciones indicadas. La duración de introducción o superposición con elgas humedecido o la duración de permanencia de la forma medicamentosa en la instalación y la humedad relativadel gas dependen del contenido de agua de partida de la forma medicamentosa y de la relación cuantitativa entre gas humedecido y forma medicamentosa. Esta puede variar desde pocos minutos hasta varios días, en la mayoríade los casos son suficientes 0, 5 -12 horas. En formas medicamentosas envasadas son suficientes en general tiempos de 1 día -6 meses.

Los medicamentos sólidos son todas las formas medicamentosas que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidratoen forma sólida como polvos, granulados, comprimidos, comprimidos con película, grageas, plaquitas de solubilidad rápida o cápsulas de gelatina dura.

Además de clorhidrato de vardenafilo trihidrato, que a temperatura ambiente se presenta en solo una modificacióncristalina (el contenido de agua en el clorhidrato de vardenafilo trihidrato asciende al 9, 3 % en peso) losmedicamentos fabricados conforme a la invención contienen otros coadyuvantes farmacéuticos conocidos para eltécnico en la materia.

Los comprimidos conforme a la invención contienen además del clorhidrato de vardenafilo trihidrato preferiblemente cargas, disgregantes y lubricantes y dado el caso otros coadyuvantes. Los comprimidos conforme a la invencióncontienen preferiblemente clorhidrato de vardenafilo trihidrato en el 0, 1 -70 % en peso, el disgregante en el 0, 1 -10% en peso, el lubricante en el 0, 1 -2 % en peso y dado el caso otros coadyuvantes así como la carga como los componentes restantes.

Como carga el comprimido contiene preferiblemente celulosa microcristalina, como disgregante preferiblementecrospovidona, como lubricante preferiblemente estearato magnésico.

Otros coadyuvantes que dado el caso pueden añadirse al comprimido son por ejemplo y preferiblemente agentesreguladores de la fluencia, como dióxido de silicio de alta dispersión.

Son especialmente preferidos comprimidos recubiertos que también en la forma lista para su administración contienen el principio activo clorhidrato de vardenafilo de modo reproducible en la modificación del trihidrato.

Los comprimidos recubiertos están definidos por la Farmacopea Europea, 3a edición 1997, página 1852: "loscomprimidos recubiertos son comprimidos que están recubiertos con una capa o varias capas de mezclas dedistintas substancias, p.ej. con resinas naturales o sintéticas, gomas, gelatina, cargas inactivas e insolubles, azúcares, plastificantes, polioles, ceras, colorantes autorizados así como dado el caso correctores del sabor y principios activos. Las substancias que sirven como recubrimiento se aplican normalmente en disolución o comosuspensión en condiciones en las que el disolvente o dispersante se evapora. Si el recubrimiento es un recubrimiento polimérico muy fino, los comprimidos se designan como comprimidos con película.

Además se remite a la definición de comprimidos en la Farmacopea Europea, 3a edición 1997.

Como durante el proceso hay que secar el disolvente o el dispersante y convertir en película la laca, en lafabricación de comprimidos recubiertos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato por el procedimientohabitual tiene lugar una pérdida de agua de cristalización del principio activo en medida especialmente elevada.

Una forma de realización preferida de la invención es por consiguiente un procedimiento en el que se fabricancomprimidos de clorhidrato de vardenafilo trihidrato recubiertos que también en la forma lista para su administracióncontienen el principio activo clorhidrato de vardenafilo de modo reproducible en la forma del trihidrato.

En este procedimiento preferido los comprimidos de vardenafilo HCI recubiertos se someten a un procedimiento derehidratación. De este modo se forma en todos los casos en el comprimido recubierto sorprendentemente uno y elmismo trihidrato de vardenafilo HCI, es decir independientemente de que forma polimoría o mezcla de formaspolimorías... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la fabricación de medicamentos que contienen clorhidrato de vardenafilo trihidrato con uncontenido de trihidrato de al menos el 90 % en moles, caracterizado porque a) en la fabricación del medicamento se usa clorhidrato de vardenafilo con un contenido de agua discrecional, b) el clorhidrato de vardenafilo se convierte en la forma trihidrato en una etapa intermedia de procesamiento o en el producto final, poniéndose la etapa intermedia de procesamiento o el producto final en contacto con gashumedecido el tiempo necesario para que se forme el trihidrato en al menos el 90 % en moles.

2. Procedimiento conforme a la reivindicación 1, caracterizado porque el contacto con gas humedecido tiene lugar durante un período de unos pocos minutos hasta varios días.

10 3. Procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque como medicamentos se fabrican comprimidos recubiertos, poniéndose los comprimidos recubiertos en contacto con gas humedecido el tiemponecesario para que se forme el trihidrato en al menos el 90 % en moles.

4. Procedimiento conforme al menos a una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque como gas se usa aire.

15 5. Procedimiento conforme al menos a una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción se efectúa con una humedad relativa del gas del 35 % al 100 %.

6. Procedimiento conforme a la reivindicación 4, caracterizado porque el aire usado tiene una humedad relativa del 50%al99%.

7. Comprimidos recubiertos que se obtienen según el procedimiento conforme al menos a una de las 20 reivindicaciones 3 a 6.