Compuestos antitumorales.

Un compuesto de fórmula general I

en la que Y está seleccionado entre -CHRay-,

-CHRay-CHRby-, -CRay≥CRby-, -C≡C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby≥CRcy- y -CHRay-C≡C-;

cada Ray, Rby, y Rcy está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o nosustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido;

cada R1, R2, R3, R4, y R5 está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o nosustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido;

R6 se selecciona entre NR8R9, y OR10;

W está seleccionado entre O y NR7;

R7 está seleccionado entre hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, o R7 y R5 junto el átomo de N y el átomo deC correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido;

R8 está seleccionado entre hidrógeno, CORa, COORa, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12sustituido o no sustituido, y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido;

R10 está seleccionado entre hidrógeno, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido ono sustituido;

cada línea de puntos representa un enlace adicional opcional con la condición de que estén presentes uno o másenlaces adicionales, pero cuando existe un triple enlace entre los átomos de C a los que se unen R1 y R2, R1 y R2 están ausentes, y cuando existe un triple enlace entre los átomos de C a los que se unen R3 y R4, R3 y R4 estánausentes;

R9 está seleccionado entre hidrógeno, CORa, COORa, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12sustituido o no sustituido, y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido;

cada grupo R11, R12, R13, R14, y R15 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, ORa, CORa,COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, OS(O)Ra, OSO2Ra, OP(O)(Ra)ORb, OSiRaRbRc, NRaRb,NRaCORb, NRaCON-RaRb, NRaS(O)Rb, NRaSO2Rb, NRaC(≥NRa)NRaRb, SRa, S(O)Ra, SO2Ra, S(O)NRaRb,SO2NRaRb, S(O)ORa, SO2ORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido,y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; y

cada Ra, Rb, y Rc está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido,alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o nosustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero oestereoisómero del mismo.

Compuestos antitumorales Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos antitumorales, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como agentes antitumorales.

Antecedentes de la invención En 1990, Gunasekera SP et al. informaron del aislamiento de una nueva lactona polihidroxilada, (+) -discodermolida, a partir de la esponja caribeña de aguas profundas Discodermia dissoluta (Gunasekera SP et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915 y J. Org. Chem. 1991, 56, 1346) .

Este compuesto ha demostrado ser un potente agente antimitótico (Hung DT et al. Chem. Biol. 1996, 3, 287-293 y ter Haar E et al. Biochemistr y 1996, 35, 243-250) , poseyendo un modo de acción similar al del paclitaxel, un agente anticáncer probado clínicamente (Schiff PB et al. Nature 1979, 277, 665-667) . Ambos productos naturales detienen el ciclo celular en la fase M, que provoca la formación de microtúbulos, y tienen efectos inhibitorios similares contra el carcinoma de cáncer de mama (IC50 de 2, 4 nM y 2, 1 nM, respectivamente) .

D1, Jones et al.; Journal of the Chemical Society; Volumen 12; 1 de enero de 1970; páginas 1725-1737, se refiere a la transformación microbiana del ácido micofenólico para formar análogos de aminoácidos.

D2, documento de Patente WO 2005/014574 A1; Novartis AG; 17 de febrero de 2005, se refiere a las lactamas sustituidas y su uso como agentes anticáncer.

D3, documento de Patente EP 0 111 105 A; Wellcome Foundation; 20 de junio de 1984, se refiere al uso de amidas aromáticas insaturadas como pesticidas.

D4, Gulledge et al.; Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters; Volumen 13; Nº 17; 1 de septiembre de 2003; páginas 2907-2911 se refiere a análogos de microcistina que comprenden solamente Adda y un aminoácido adicional sencillo que mantienen una actividad moderada como inhibidores de PP1IPP2A.

Por otro lado, se han aislado algunos dipéptidos lineales poco corrientes que contienen una funcionalidad N-acil a partir de una mixobacteria que pertenece al género Chondromyces (Kunze B et al. J. Antibiot. 1994, 47, 881-886 y Jansen R et al. J. Org. Chem. 1999, 1085-1089) . De forma específica, estos compuestos son las crocacinas A, B, C y D y son un grupo de inhibidores del transporte de electrones.

Las crocacinas A-D inhiben de forma moderada el crecimiento de algunas bacterias Gram-positivas y son potentes inhibidores de cultivos celulares animales y diversas levaduras y hongos. La más activa es la crocacina D que muestra una MIC de 1, 4 ng/ml contra el hongo Saccharomyces cerevisiae y una elevada toxicidad (ICso de 0, 06

mg/l) hacia a los cultivos celulares de fibroblastos de ratón L929.

Gudasheva et al. (Russian Journal of Bioorganic Chemistr y , 2007, 44 (4) , 413-420, y Pharmaceutical Chemistr y Journal, 2006, 40 (7) , 367-372) informaron del diseño de compuestos dipéptidos basados en la estructura del tetrapéptido endógeno colecistoquinina-4 (CCK-4) . A este respecto, se desvela que los derivados de L-triptófano presentan propiedades ansiolíticas, y los derivados de D-triptófano propiedades ansiogénicas. Dos de los compuestos dipéptidos desvelados por Gudasheva et al. son los siguientes:

y los siguientes compuestos se desvelaron como productos intermedios en la síntesis de los compuestos R y U:

El cáncer es la principal causa de muerte en los animales y los seres humanos. Se han invertido grandes esfuerzos, y aún se invierten, para obtener un agente antitumoral activo y seguro para su administración a los pacientes que sufren de cáncer. El problema a resolver por la presente invención es proporcionar compuestos que son útiles en el tratamiento del cáncer.

Sumario de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I o sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, o estereoisómeros de los mismos en la que Y se selecciona entre -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, -CHRay-CRby=CRcy- y -CHRay-C=C-; cada Ray, Rby, y Rcy se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada grupo R1, R2, R3, R4, y R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R6 se selecciona entre NR8R9, y OR10; W se selecciona entre O y NR7; R7 se selecciona entre hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, o R7 y R5 junto con el átomo de N y el átomo de C correspondientes a los que se unen pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R8 se selecciona entre hidrógeno, CORa, COORa, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido; R10 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada línea de puntos representa un enlace adicional opcional con la condición de que estén presentes uno o más enlaces adicionales, pero cuando existe un triple enlace entre los átomos de C a los que se unen R1 y R2, R1 y R2 están ausentes, y cuando existe un triple enlace entre los átomos de C a los que se unen R3 y R4, R3 y R4 están ausentes; R9 se selecciona entre hidrógeno, CORa, COORa, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido; cada R11, R12, R13, R14, y R15 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, ORa, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, OS (O) Ra, OSO2Ra, OP (O) (Ra) ORb, OSiRaRbRc, NRaRb, NRaCORb, NRaCONRaRb, NRaS (O) Rb, NRaSO2Rb, NRaC (=NRa) NRaRb, SRa, S (O) Ra, SO2Ra, S (O) NRaRb, SO2NRaRb, S (O) ORa, SO2ORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; y cada Ra, Rb, y Rc se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido.

En otro aspecto, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula I, o a una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o estereoisómero del mismo, para su uso como un medicamento.

En otro aspecto, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula I, o a una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o estereoisómero del mismo, para su uso como un medicamento para el tratamiento del cáncer.

En un aspecto adicional, la presente invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, o estereoisómeros de los mismos, en el tratamiento de cáncer, o en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Otros aspectos de la presente invención son procedimientos para el tratamiento, y compuestos para su uso en estos procedimientos. Por lo tanto, la presente invención proporciona de forma adicional un procedimiento para tratar a cualquier mamífero, en particular a un ser humano, afectado por cáncer que comprende la administración al individuo afectado de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o estereoisómero del mismo.

En aún otro aspecto adicional, la presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o estereoisómero del mismo, para su uso como un agente anticáncer.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o estereoisómero del mismo, junto con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de las realizaciones preferentes La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I como se ha definido anteriormente.

En estos compuestos los grupos se pueden seleccionar de acuerdo con las siguientes directrices:

Los grupos alquilo pueden ser ramificados o no ramificados, y preferentemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general I

en la que Y está seleccionado entre -CHRay-, -CHRay-CHRby-, -CRay=CRby-, -C=C-, -CHRay-CHRby-CHRcy-, CHRay-CRby=CRcy- y -CHRay-C=C-; cada Ray, Rby, y Rcy está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada R1, R2, R3, R4, y R5 está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; R6 se selecciona entre NR8R9, y OR10; W está seleccionado entre O y NR7; R7 está seleccionado entre hidrógeno, CORa, COORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, o R7 y R5 junto el átomo de N y el átomo de C correspondientes a los que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R8 está seleccionado entre hidrógeno, CORa, COORa, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido; R10 está seleccionado entre hidrógeno, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; cada línea de puntos representa un enlace adicional opcional con la condición de que estén presentes uno o más enlaces adicionales, pero cuando existe un triple enlace entre los átomos de C a los que se unen R1 y R2, R1 y R2 están ausentes, y cuando existe un triple enlace entre los átomos de C a los que se unen R3 y R4, R3 y R4 están ausentes; R9 está seleccionado entre hidrógeno, CORa, COORa, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido; cada grupo R11, R12, R13, R14, y R15 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, ORa, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, OS (O) Ra, OSO2Ra, OP (O) (Ra) ORb, OSiRaRbRc, NRaRb, NRaCORb, NRaCON-RaRb, NRaS (O) Rb, NRaSO2Rb, NRaC (=NRa) NRaRb, SRa, S (O) Ra, SO2Ra, S (O) NRaRb, SO2NRaRb, S (O) ORa, SO2ORa, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido; y cada Ra, Rb, y Rc está seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1, R2, R3 y R4 están seleccionados independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R11, R14 y R15 son hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que Y está seleccionado entre -CHRay-, -CRay=CRby- y -CHRay-CRby=CRcy-, y en el que Ray, Rby y Rcy se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que Ray, Rby y Rcy están seleccionados independientemente entre hidrógeno y metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R12 y R13 están seleccionados independientemente entre hidrógeno, ORa, OCORa y OSiRaRbRc, y en el que Ra, Rb y Rc están seleccionados independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R12 está seleccionado entre hidrógeno y ORa.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en el que R13 está seleccionado entre hidrógeno, ORa y OSiRaRbRc.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que Ra, Rb, y Rc están

seleccionados independientemente entre hidrógeno, metilo sustituido o no sustituido, etilo sustituido o no sustituido, 5 propilo sustituido o no sustituido, isopropilo sustituido o no sustituido y terc-butilo sustituido o no sustituido.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R5 está seleccionado entre hidrógeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R5 está seleccionado entre metilo, isopropilo y tercbutilo.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que W es NR7 y en el que R7 es como se define en la reivindicación 1.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R7 es hidrógeno.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que W es NR7 y en el que R7 y R5

junto con el átomo de N y el átomo de C correspondientes a los que están unidos forman un grupo de pirrolidina 15 sustituido o no sustituido.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R6 es NR8R9 y en el que R8 es hidrógeno y R9 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido, y alqueninilo C4-C12 sustituido o no sustituido.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R9 es un alquenilo C2-C12 sustituido que está

sustituido en una o más posiciones con halógeno, OR', =O, OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R' y OH protegido, en el que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido.

18. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que está presente un enlace adicional entre los átomos de C a los que están unidos R1 y R2 y está presente otro enlace adicional entre los átomos de C a los que se unen R3 y R4.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero o estereoisómero del mismo.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o estereoisómero del mismo, y un diluyente o 5 vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o estereoisómero del mismo, para su uso como un medicamento.

22. Un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o estereoisómero del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.

23. El uso de un compuesto o composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o estereoisómero del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

24. Un procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la formula I

como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la que Y, W y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14 y R15 también son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que comprende el acoplamiento de los Fragmentos C y D en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14, R15, Y y W son los grupos deseados o un grupo protector apropiado si fuera necesario, y L y M son los grupos reactivos o salientes apropiados.

25. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el compuesto de fórmula I es cualquier compuesto definido en la reivindicación 19.

26. Un procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la formula I

como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la que Y, W y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14 y R15 también son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 que comprende el acoplamiento de los Fragmentos A y B

en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12, R13, R14, R15, e Y son los grupos deseados o un grupo protector apropiado si fuera necesario, y J y K son los grupos reactivos o salientes apropiados.

27. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el compuesto de fórmula I es cualquier compuesto definido en la reivindicación 19.