Una solución acuosa que contiene hidroxipropil-ß-ciclodextrina, niacinamida y metronidazol

La invención pertenece al campo de los fármacos de aplicación tópica empleados en el tratamiento de trastornos cutáneos y de las mucosas, y más específicamente, a las composiciones acuosas en gel que contienen metronidazol como componente activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las propiedades del metronidazol, 1-(2 -hidroxietil) -2-metil-5-nitroimidazol, como fármaco efectivo para tratar diversos trastornos se conocen desde hace tiempo, especialmente en el tratamiento de diferentes enfermedades protozoarias. Como terapia tópica, el metronidazol también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de diferentes trastornos cutáneos, entre los cuales se encuentran el acné rosácea, las úlceras bacterianas y la dermatitis perioral (véase la patente estadounidense Borgman, n.º 4837 378). Se ha observado que el metronidazol posee una actividad antiinflamatoria en el tratamiento tópico de trastornos dermatológicos (véase Czernielewski et al., patente estadounidense n.º 5 849 776.) El metronidazol también puede utilizarse como agente terapéutico intravaginal para tratar la vaginosis bacteriana (véase la patente estadounidense Borgman, n.º 5 536 743.

Las composiciones con metronidazol empleadas en el tratamiento de trastornos dermatológicos pueden encontrarse en crema o en gel. Un producto de metronidazol disponible comercialmente en crema, el NORITATE™ (Dermik Laboratories, Inc., Collegeville, PA 19426 USA), contiene un 1% de metronidazol y debe aplicarse una vez al día sobre las zonas afectadas. METROGEL® es un producto en gel (Galderma Laboratories, Inc. Fort Worth, Texas, 76133 USA) que contiene un 0,75% de metronidazol y que debe aplicarse dos veces al día sobre las zonas afectadas.

En el tratamiento de muchos de los problemas dermatológicos y de las mucosas, a menudo es preferible utilizar una formulación en gel en lugar de una crema o pomada, ya que las cremas (normalmente emulsiones de aceite en agua) y las pomadas (composiciones basadas en vaselina) son a menudo comedogénicas, acnegénicas o resultan poco atractivas a los pacientes desde un punto de vista cosmético.

Las formulaciones de metronidazol en crema y pomada con base de aceite tienen una ventaja sobre las formulaciones en gel: las formulaciones con base de aceite pueden contener una concentración de metronidazol del 1%, mientras que las composiciones de gel acuosas están limitadas a una concentración de metronidazol del 0,75%, ya que el metronidazol es poco soluble en agua. Como consecuencia de ello, los productos de metronidazol en gel deben aplicarse como mínimo dos veces al día.

Se ha demostrado que las cliclodextrinas, especialmente las β-ciclodextrinas, aumentan la solubilidad de diferentes fármacos en soluciones acuosas. Yie W. Chien, describe en la publicación Journal of Parenteral Science and Technology, 38(l):32-36 (enero de 1984) un aumento en la solubilidad del MTZ (metronidazol) en agua al añadir niacinamida. Las ciclodextrinas y la niacinamida aumentan la solubilidad mediante la formación de una estructura de "jaula", con una cara externa hidrofílica y una cara interna hidrofóbica.

El fármaco, como por ejemplo el metronidazol, se encuentra parcial o totalmente encapsulado en esta estructura de “jaula”, de modo que aumenta su solubilidad. Para aumentar la solubilidad de los fármacos se ha utilizado la β- ciclodextrina ("BCD") y diferentes derivados de la BCD, entre los que se encuentran las ciclodextrinas metiladas y etiladas, la hidroxipropil-p-ciclodextrina (que en esta aplicación se designa por "HPCD") y la hidroxietil-β-ciclodextrina.

Diferentes autores han descrito el empleo de la β-ciclodextrina junto con el metronidazol. Kata y Antal describen en la publicación Acta Pharmaceutica Hungarica, 54:116-122 (1984) un aumento notable en la tasa de disolución del metronidazol al disolverlo en una solución que contenga BCD. No se hace referencia alguna a la estabilidad de las disoluciones de BDC/metronidazol. Sin embargo, el uso de la β-ciclodextrina ("BCD") es limitado, ya que es relativamente poco soluble en agua y tóxica si se administra internamente.

Publicaciones de otros autores en las que se describe el uso de derivados de la BCD muestran que el aumento en la solubilidad que se obtiene al combinar un fármaco con derivados de la BCD no es extrapolable a otros fármacos. Del mismo modo, el aumento observado en la solubilidad de un fármaco al combinar éste con un derivado específico de la BCD, no es tampoco extrapolable a otro derivado de la BCD.

En la patente estadounidense n.º 4,596,795, Pitha revela que la solubilidad de los esteroides sexuales testosterona, progesterona y estradiol aumentó de forma muy significativa con la HPCD y con la poli-β-ciclodextrina, ambos muy solubles en agua, y con los que se pueden obtener soluciones de hasta el 40% en peso. Sin embargo, la solubilidad de estos esteroides aumentó solo ligeramente al añadir BCD, con la que se obtienen soluciones acuosas saturadas con aproximadamente un 2% en peso.

En la publicación PCT application International Publication WO 91/11172, Stella expone que la digoxina es cinco veces más soluble al mezclarla con BCD que al mezclarla con HPCD. En este artículo Stella también revela que la testosterona y la fenitoína son más solubles en agua al mezclarlas con BDC que al hacerlo con HPDC.

En la patente EP 0335545 B1, Bodor revela que una concentración de HPCD del 50% en peso aumenta la solubilidad en agua de diferentes fármacos, entre los que se encuentran el clordiazepóxido, dexametasona, diazepam, estradiol, etinilestradiol, medazepam, metotrexato, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestrel, oxazepam, fenitoína y todotrans-retinol. Bodor expone también que para obtener una determinada concentración de un compuesto de estradiol la concentración de HPCD debe ser superior al 20%, ya que a límites inferiores a este valor las soluciones son inestables y precipitan.

En la publicación WO 85/02767, Muller revela que determinados derivados hidroxialquilos de la BCD, entre los que se encuentran el hidroxietilo, el hidroxipropilo y el dihidroxipropilo de BDC, aumentan la solubilidad de diferentes fármacos en solución acuosa. Muller expone que un 10% de HPCD aumenta la solubilidad de la indometacina, la digitoxina, la progesterona, la dexametasona, la hidrocortisona y el diazepam en una solución acuosa tampón de fostato. No se facilitó ningún tipo de información acerca de la estabilidad de estas soluciones. Muller revela también que soluciones de hidroxipropil-metil-BCD al 4% aumentaron la solubilidad de diferentes compuestos, entre los que se incluían varios compuestos de imidazol, y que soluciones del 7% de hidroxietil-BCD aumentaron la solubilidad de la indometacina. Los fármacos disueltos en estas soluciones eran estables, tal y como se determinó mediante la cromatografía líquida de alta presión. Muller no aborda el problema de la estabilidad física de las soluciones con el paso del tiempo, tal y como describe Bodor en relación a soluciones con contenido de HPCD inferior al 50%.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto, de forma sorprendente, que es posible obtener soluciones acuosas estables físicamente con una concentración de metronidazol (MTZ) superior al 0,75% en peso, si se añade una determinada cantidad de hidroxipropilo-βciclodextrina (HPCD), preferentemente en cantidades inferiores al 20%. Se ha observado de forma igualmente sorprendente que la combinación de HPCD y niacinamida tiene un efecto sinérgico en el aumento de la solubilidad del MTZ en agua. Estos hallazgos hacen posible la preparación de soluciones acuosas de MTZ, incluyendo las soluciones en gel, con concentraciones de MTZ del 1% o superiores. A estas concentraciones, el MTZ puede utilizarse como medicamento tópico de una sola aplicación diaria de forma eficaz.

En una realización de la invención se prepara una solución acuosa con una concentración de MTZ superior al 0,75% en peso. Esta solución contiene HPCD o una mezcla de HPCD y niacinamida. Preferentemente, la concentración de HPCD es inferior al 20% y la concentración de niacinamida es inferior a la concentración de la misma que, de forma aislada, sin HPCD, aumenta la concentración de MTZ a la concentración de la solución acuosa. Preferentemente, la solución no contiene en esencia agentes aumentadores de la solubilidad del MTZ diferentes a la HPCD o la HPCD con niacinamida. Es preferible que la solución sea un gel acuoso.

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1. Una solución acuosa que contiene hidroxipropil-β-ciclodextrina, niacinamida y metronidazol.

2. La solución acuosa de la reivindicación 1 en la que la concentración de metronidazol en solución es superior al 0,75% en peso.

3. La solución acuosa de la reivindicación 2 en la que la concentración de metronidazol en solución es del 1 % en peso, o mayor.

4. La solución acuosa de la reivindicación 2 o 3 en la que la concentración de cada hidroxipropil-β-ciclodextrina y de la niacinamida presentes en la solución es inferior a la cantidad suficiente que, en ausencia de otros componentes, permite obtener la concentración de metronidazol de la solución.

5. La solución acuosa de cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 4 en la que la concentración de hidroxipropilβ-ciclodextrina es igual o superior a la concentración de niacinamida.

6. La solución acuosa de la reivindicación 5 en la que la concentración de hidroxipropil-β-ciclodextrina es igual o más de 1,5 veces superior a la concentración de niacinamida.

7. La solución acuosa de la reivindicación 2 en la que la concentración de metronidazol es del 1,5% en peso, la concentración de la hidroxipropil-β-ciclodextrina del 5% en peso y la concentración de la niacinamida del 6% en peso.

8. La solución acuosa de la reivindicación anterior, que básicamente no contiene agentes potenciadores de la solubilidad del metronidazol distintos a la hidroxipropil-β-ciclodextrina y la niacinamida.

9. La solución acuosa de la reivindicación anterior que no contiene disolventes orgánicos a niveles considerables.

10. La solución acuosa de la reivindicación anterior que incluye también un agente gelificante.

11. Un método para preparar una solución acuosa de metronidazol en el que se mezcla hidroxipropil-β-ciclodextrina, niacinamida y metronidazol en agua.

12. El método descrito en la reivindicación 11 en el que se añade metronidazol al agua una vez disuelta la hidroxipropilβ-ciclodextrina y la niacinamida.

13. El método descrito en la reivindicación 11 o 12 en el que, una vez mezclada la hidroxipropil-β-ciclodextrina, la niacinamida y el metronidazol en agua, se añade también un agente gelificante.

14. El método descrito en cualquiera de las reivindicaciones de la 11 a la 13 en el que la cantidad de metronidazol que se añade al agua es suficiente para aportar una concentración de metronidazol superior al 0,75% en peso.

15. El método descrito en la reivindicación 14 en el que la cantidad de metronidazol que se añade al agua es suficiente para aportar una concentración de metronidazol superior al 1,0% en peso, o mayor.

16. El método descrito en las reivindicaciones 14 o 15 en el que la cantidad de niacinamida que se añade al agua es inferior a la cantidad que, en ausencia de la hidroxipropil-β-ciclodextrina, es suficiente para obtener la concentración de metronidazol que se obtiene al mezclar el metronidazol en una solución acuosa que contiene hidroxipropil-β-ciclodextrina y niacinamida.

17. Una solución acuosa preparada mediante los métodos descritos en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16.

18. Una solución acuosa de metronidazol con una concentración superior al 0,75%, hidroxipropil-β-ciclodextrina y niacinamida para ser empleada en el tratamiento de trastornos dermatológicos o de las mucosas en los que la solución acuosa se aplica tópicamente sobre la zona afectada por dicho trastorno.

19. La solución acuosa de la reivindicación 18 en la que la concentración de metronidazol en solución es de aproximadamente del 1% en peso, o mayor.

20. La solución acuosa de la reivindicación 19 con un régimen de aplicación diario.

21. La solución acuosa de cualquiera de las reivindicaciones de la 18 a la 20 en la que el trastorno dermatológico es el acné rosácea.

22. Un kit adecuado para el tratamiento tópico de trastornos dermatológicos o de las mucosas que está formado por un envase y una solución acuosa de metronidazol que también contiene hidroxipropil-β-ciclodextrina y niacinamida.

23. El kit de la reivindicación 22 en el que la concentración de metronidazol en solución es superior al 0,75% en peso.

24. La solución acuosa de la reivindicación 23 en la que la concentración de metronidazol en solución es del 1 % en peso, o mayor.

25. El kit de la reivindicación 24 en la que la concentración de metronidazol es del 1,5% en peso, la concentración de la hidroxipropil--β-ciclodextrina del 5% en peso y la concentración de la niacinamida del 6% en peso.

26. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 24 o 25 que también incluye instrucciones escritas para aplicar la solución sobre las zonas afectadas una vez al día.

27. Una solución acuosa de metronidazol con una concentración superior al 0,75% e hidroxipropil--β-ciclodextrina para ser empleada en el tratamiento de trastornos dermatológicos o de las mucosas en los que la solución acuosa se aplica tópicamente sobre la zona afectada por dicho trastorno.

28. La solución acuosa de la reivindicación 27 en la que la concentración de metronidazol en solución es del 1,0% en peso, o mayor.

29. La solución acuosa de la reivindicación 27 o 28 que también incluye niacinamida.

30. La solución acuosa de la reivindicación 29 en la que las concentraciones de hidroxipropil-β-ciclodextrina y niacinamida son del 1%.

31. La solución acuosa de la reivindicación 29 en la que la concentración de metronidazol es del 1,5% en peso, la concentración de la hidroxipropil--β-ciclodextrina del 5% en peso y la concentración de la niacinamida del 6% en peso.

32. Un kit indicado para el tratamiento tópico de trastornos dermatológicos o de las mucosas, formado por un envase y una solución acuosa de metronidazol e hidroxipropil-β-ciclodextrina, en la que la concentración de metronidazol es superior al 0,75% en peso y que también incluye instrucciones escritas sobre cómo aplicar la solución en las zonas afectadas una vez al día.

33. El kit de la reivindicación 32 en el que la concentración de metronidazol es del 1,0% en peso.

34. El kit de la reivindicación 32 o 33 cuya solución también incluye niacinamida.

35. El kit de la reivindicación 34 en la que las concentraciones de hidroxipropil-β-ciclodextrina y niacinamida en la solución son del 1%.

36. El kit de la reivindicación 35 en la que la concentración de la hidroxipropil-β-ciclodextrina en la solución es del 5% en peso, la concentración de la niacinamida del 6% en peso y la concentración de metronidazol del 1,5% en peso.