COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UNA SOLUCION ACUOSA DE PARACETAMOL.

Composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de paracetamol,

con un contenido en agua superior al 50%, entre un 0''06% y un 1% de cloruro sódico, entre un 0''002% y un 0''06% de ión acetato y entre un 0''1 % y un 5% de paracetamol. La composición no incluye ningún agente antiradicalar o agente captador de radicales libres y preferentemente se esteriliza con control por F0, con un valor de F0 inferior a 20. La composición presenta una elevada estabilidad y evita los posibles efectos secundarios derivados agentes antiradicalares

Composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de paracetamol.

Campo de la invención

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de paracetamol, con un contenido en agua superior al 50%. Paracetamol es la denominación común internacional (DCI, en inglés INN: international nonpropietary name) del acetaminofen, p-acetaminofenol ó N-(4-hidroxifenil)etanamida.

Estado de la técnica

Son conocidas diversas formulaciones que comprenden paracetamol. En particular, son conocidas formulaciones líquidas en forma de viales para perfusión intravenosa. Un ejemplo de las mismas es el producto comercializado bajo el nombre de PERFALGAN® por Bristol Myers Squibb. Otro ejemplo son las formulaciones descritas en la patente española ES 2.201.316 T3 (EP 858.329), de SCR Pharmatop.

Sin embargo, las formulaciones líquidas de paracetamol no están exentas de problemas. Efectivamente, el paracetamol tiene tendencia a descomponerse por hidrólisis para formar p-aminofenol, que es un compuesto tóxico. También puede descomponerse formando una quinona-imina, la cual puede polimerizarse formando unos polímeros nitrogenados, que son los causantes de la coloración de la solución. Lógicamente, interesa minimizar ambas reacciones.

A fin de minimizar la descomposición del paracetamol las formulaciones conocidas añaden unos agentes antiradicalares, es decir, unos agentes captadores de radicales libres, a la formulación. Por ejemplo, uno de los agentes captadores de radicales libres empleado es el manitol. Sin embargo, en general, la adición de compuestos que no estén directamente implicados con el efecto terapéutico que se desea alcanzar siempre debe ser valorada cuidadosamente y, a ser posible, debe ser minimizada. Efectivamente, disminuyendo la cantidad de compuestos necesarios en la formulación se minimiza el riesgo de efectos secundarios indeseados. En este sentido, se debe tener en cuenta que, por ejemplo, se han descrito efectos secundarios del manitol relacionados con problemas de anafilaxis e hipersensibilidad ("Anaphylaxis to excipient mannitol: evidence for an immunoglobulin E-mediated mechanism", Hedge V.L., Ventakesh Y.P., Clin. Exp. Allergy, 2004 Oct; 34(10):1602-9; "Anaphylactoid reaction to mannitol", Lamb J.D., Keogh J.A, Can. Anaesth. Soc. J. 1979 Sep; 26(5):435-6; "Immediate hypersensitivity to mannitol: a potential cause of apparent hypersensitivity to cisplatin", Ackland S.P., Hillcoat B.L., Cancer Treat. Rep. 1985 May; 69(5):562-3; "Hypersensitivity reaction to mannitol", McNeill I.Y., Drug Intell. Clin. Pharm. 1985 Jul-Aug;19(7-8):552-3.

Adicionalmente, se suelen añadir agentes complejantes de iones metálicos que tienen por función evitar la degradación de los captadores de radicales libres y, en consecuencia, la del paracetamol. La adición de estos compuestos vuelve a incrementar el riesgo de efectos secundarios adversos.

Sumario de la invención

La invención tiene por objeto superar estos inconvenientes. Esta finalidad se consigue mediante una composición farmacéutica que comprende una solución acuosa de paracetamol, con un contenido en agua superior al 50%, caracterizada porque comprende entre un 0'06% y un 1% de cloruro sódico, entre un 0'002% y un 0'06% de ión acetato y entre un 0'1% y un 5% de paracetamol, y porque no comprende ningún agente antiradicalar o agente captador de radicales libres.

Efectivamente, se ha observado que esta combinación de compuestos presenta una elevada estabilidad, por lo que es posible prescindir de la adición de agentes captadores de radicales libres. De hecho, sorprendentemente esta formulación resulta ser más estable que otras formulaciones que comprenden agentes captadores de radicales libres, en particular, que comprenden manitol.

Descripción de la invención

Preferentemente la solución acuosa de acuerdo con la invención es una solución que tiene por lo menos un 90% de agua y, ventajosamente, por lo menos un 95% de agua. Es decir, preferentemente la formulación tiene al agua como el único solvente.

En la presente descripción y reivindicaciones todos los % son porcentajes en peso respecto del peso total de la formulación.

Preferentemente la composición no comprende ningún el agente antiradicalar o agente captador de radicales libres que sea un compuesto del grupo formado por derivados de ácido ascórbico, compuestos orgánicos portadores de al menos una función tiol, y polioles.

En particular, la composición no comprende un derivado de ácido ascórbico que sea un compuesto del grupo formado por ácido D-ascórbico, ácido L-ascórbico, ascorbatos de metal alcalino, ascorbatos de metal alcalinotérreo y ésteres de ácido ascórbico solubles en medio acuoso.

Asimismo en particular, la composición no comprende un compuesto orgánico portador de al menos una función tiol que sea un compuesto del grupo formado por hidrocarburos alifáticos con una o varias funciones tiol, e hidrocarburos cicloalifáticos con una o varias funciones tiol, en especial no comprende un compuesto del grupo formado por ácido tioglicólico, ácido tioláctico, ditiotreitol, glutation reducido, tiourea, a-tioglicerol, cisteína, acetil-cisteína y ácido mercaptoetanosulfónico.

Específicamente, la composición no comprende un poliol que sea un alcohol alifático polihidroxilado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, en especial es un compuesto del grupo formado por azúcar, glucitol lineal que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, y glucitol cíclico que tiene de 2 a 10 átomos de carbono.

En particular, la composición no comprende un poliol que sea un compuesto del grupo formado por manitol, sorbitol, inositol, glucosa y glicerol, y, en especial, manitol.

Ventajosamente la composición no comprende tampoco ningún agente complejante de iones metálicos, en especial del grupo formado por ácido nitrilo-triacético, ácido etilén-diamín-tetraacético, ácido etilén-diamin-N,N'-diacético, ácido etilén-diamin-N,N'-dipropiónico, ácido etilén-diamín-tetrafosfónico, ácido 2, 2'-(etilén-diamino)-dibutírico, ácido etilén-glicol-bis-(diamín-etil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético, y las sales sódicas o cálcicas de estos ácidos.

Preferentemente se elimina el oxígeno disuelto en el agua mediante un borboteo con nitrógeno, de manera que la composición resultante tiene un contenido de oxígeno disuelto en agua inferior a 30 p.p.m., y muy preferentemente inferior a 10 p.p.m.

En general, la composición tiene un pH comprendido entre 4 y 6, y preferentemente tiene un pH comprendido entre 4'5 y 5'5.

Una forma habitual de esterilizar las preparaciones inyectables es mediante un procedimiento de esterilización estándar, que consiste en someter el producto a esterilizar a una temperatura de 121ºC durante un periodo de 20 minutos (ver la mencionada Patente ES-2,201.316, página 5, línea 20). Interesa que el tiempo de esterilización a temperatura elevada sea el menor posible para evitar el aumento de la cantidad de impurezas debido a los productos de degradación. En la presente invención se ha realizado una esterilización controlada por F₀ con un valor de F₀ inferior a 20, preferentemente igual a 15, es decir, equivalente a 15 minutos a 121ºC, con lo cual se ha conseguido disminuir sensiblemente el tiempo de permanencia a la temperatura elevada.

F₀ es un parámetro que determina la letalidad de un proceso de esterilización. Este valor se va incrementando a lo largo del proceso de esterilización, teniendo en cuenta tanto la temperatura en cada instante del ciclo de esterilización como el tiempo de permanencia a dicha temperatura. Este sistema de esterilización es conocido por un experto en la materia y está descrito, por ejemplo, en el documento "Determinación del tiempo equivalente acumulado durante los ciclos de esterilización", por vapor saturado, en un fermentador empleado en la producción de vacunas, Jorge A. Padrón et. al., VacciMonitor, 10 (2), pág. 1-6, Abril-Junio 2001.

Descripción detallada de unas formas de realización de la invención

Otras ventajas y características de la invención se aprecian a partir de los siguientes ejemplos, en los que, sin ningún carácter limitativo, se relatan unos modos preferentes de realización de la invención.

Ejemplo 1

Formulación de acuerdo con la invención