LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO PROFILACTICO DE LA EMESIS RETARDADA POR EL USO DE UN SPRAY NASAL A BASE DE METOCLOPRAMIDA

Administración nasal de agentes para el tratamiento de emesis de inicio retardado.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención está dirigida a (para todos los casos): un medicamento para usar en un procedimiento para tratar una reacción emetogénica. Más particularmente, la presente invención está dirigida a (para todos los casos): un medicamento para usar en un procedimiento para tratar una reacción emetogénica de inicio retardado, más normalmente asociado con quimioterapia.

Descripción de la técnica relacionada

La reacción emetogénica se refiere a vómitos (es decir, vómitos reales o vómitos secos o arcadas secas) y/o a náuseas. La reacción emetogénica se encuentra con más frecuencia en respuesta a agentes quimioterapéuticas tales como bleomicina, vincristina, vinblastina, adriamicina, etopósido, metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, cisplatino y algunas combinaciones de los mismos. Entre estos agentes quimioterapéuticos, la reacción emetogénica más grave normalmente se asocia con la terapia con cisplatino.

En general hay reacciones emetogénicas de inicio agudo (en lo sucesivo en el presente documento sinónimo de "emesis aguda" o "emesis de inicio agudo") y reacciones emetogénicas de inicio retardado (en lo sucesivo en el presente documento sinónimo de "emesis retardada" o "emesis de inicio retardado". Normalmente, emesis aguda y emesis retardada incluyen episodios de vómitos (vómitos reales y/o secos o arcadas secas) y/o sensaciones de náuseas. No obstante, en la emesis aguda, los vómitos y/o las náuseas se producen dentro de las primeras 24 horas después de la quimioterapia. En contraste con esto, en la emesis retardada, los vómitos y/o las náuseas se producen después de las primeras 24 horas después de la quimioterapia. La emesis retardada es un síndrome distinto de la emesis aguda que se produce más de 24 horas después de la administración de agentes anticancerosos, especialmente cisplatino.

En un estudio realizado por Kris y col., titulado Controlling Delayed Vomiting: Double-Blind, Randomized Trial Comparing Placebo, Dexamethasone Alone, and Metoclopramide Plus Dexamethosone in Patients Receiving Cisplatin publicado en el Journal of Clinical Oncology, Vol. 7, Nº 1, en las pp. 108-114 (enero de 1989), los autores informan que los vómitos retardados se observaban en un periodo de 4 días después del tratamiento con cisplatino (a un nivel de dosificación de 120 mg/m² de área de superficie corporal) en el 74% de los pacientes y que se observaron náuseas retardadas en el 87% de los mismos pacientes durante el mismo periodo de 4 días después de la administración de cisplatino. Kris y col. notificaron además que la gravedad e incidencia de la emesis retardada era más prevalente (es decir, peor) durante el periodo de 48-72 horas (es decir, los días 2-3 después de la administración de cisplatino) tras la administración de la terapia con cisplatino. De forma adicional, de acuerdo con Kris y col.

Dado que el control de la emesis aguda tras la administración de dosis elevadas de cisplatino ha mejorado, la necesidad de abordar los problemas restantes de náuseas y vómitos retardados [es decir, emesis retardada] principiante o persistente durante más de 24 horas después de la administración de cisplatino se ha convertido en algo evidente. (Con énfasis). Id en la pág. 113.

Los pacientes del estudio de Kris y col. recibieron un régimen de dos fármacos de dexametasona oral (es decir, DXM por vía oral) y metoclopramida oral (es decir, MCP por vía oral). Los efectos secundarios observados en los pacientes incluidos en el estudio de Kris y col. incluyeron hipo, movimientos intestinales sueltos (LBM), ardor de estómago, inquietud, somnolencia, insomnio y reacciones distónicas agudas. Entre estos síntomas, los más frecuentes fueron inquietud y somnolencia.

En otro estudio, Grunberg y col. notificaron los efectos secundarios de MCP oral para la profilaxis de la emesis retardada (es decir, náuseas y/o vómitos retardados) inducida por cisplatino, en Oral Metoclopramide With orWithout Diphenhydramine: Potential for Prevention of Late Nausea and Vomiting Induced by Cisplatin, publicado en el Journal of the National Cancer Institute, Vol. 80, Nº 11, pág. 864-868 (3 de agosto de 1988). Los efectos tóxicos más graves observados fueron síntomas extrapiramidales, agitación y depresión.

Los efectos secundarios pueden interferir en el cumplimiento del paciente (cumplimiento= seguimiento del régimen de dosificación prescrito) del régimen farmacológico prescrito, además de interferir en la capacidad del paciente para comunicar de forma eficaz la naturaleza y la gravedad de éste y otros efectos secundarios. Incluso con un régimen de medicación a corto plazo se observa mal cumplimiento y falta de cumplimiento en alrededor del 25% de los pacientes.

De forma adicional, la terapia oral puede ser inadecuada para algunos pacientes que experimenten una reacción emetogénica retardada. Debido a las náuseas y/o los vómitos, el paciente puede estar todavía más reluctante a cumplir el régimen farmacológico oral. Por tanto, existe la necesidad de proporcionar tratamiento o profilaxis (es decir, profilaxis completa o parcial) para la emesis retardada en una forma de dosificación adecuada en la que se eviten los problemas asociados con la falta de cumplimiento (p. ej., con formas de dosificación oral o intravenosa).

La patente de EE.UU. nº 4.624.965 (en lo sucesivo en el presente documento Wenig) trata la administración nasal de MCP. En Wenig, en la columna 1, líneas 40-52, se indica que ya se conoce una serie de agentes antináuseas y antieméticos. Dichos agentes se usan ampliamente terapéuticamente, sobre todo en el tratamiento de la emesis y las náuseas... Por desgracia, muchos de estos agentes, cuando se usan: (1) producen efectos secundarios indeseables, (2) se absorben de forma ineficiente y variable a partir de formas de dosificación actuales, (3) son difíciles o incómodas de administrar en las formas de dosificación actuales [p. ej., formas de dosificación oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea].... (con énfasis).

Además, en los ejemplos 8 y 9 de Wening (véanse las columnas 11 y 12 en dicho documento) se estudian sujetos humanos. No obstante se usa una formulación intranasal en gel en oposición a un nebulizador nasal. En Wenig no se divulga ninguna experiencia con sujetos humanos usando una formulación en nebulización nasal de MCP (MCP ns).

Dado que las náuseas y/o vómitos crónicos o intensos pueden influir significativamente en la capacidad de un paciente para mantener un nivel de salud aceptable, por ejemplo tras quimioterapia, es deseable proporcionar un procedimiento para tratar y controlar lo suficiente (control profiláctico) dichas reacciones emetogénicas. En el caso de la emesis retardada inducida por quimioterapia, el control y el tratamiento de las náuseas y/o los vómitos no solo pueden ayudar a mantener un nivel aceptable de salud, sino que también puede ayudar a mantener un programa agresivo de tratamiento contra el cáncer.

Con este fin, aunque se han realizado avances en el área de controlar y tratar la emesis aguda, hasta este momento no se ha dispuesto de un tratamiento para el control adecuado de la emesis retardada.

Resumen de la invención

Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar (para todos los casos): un medicamento para usar en un procedimiento para tratar la emesis retardada usando una forma de dosificación de MCP que evite o reduzca la incidencia de la falta de cumplimiento del paciente.

Por tanto, es otro objeto de la presente invención proporcionar (para todos los casos): un medicamento para usar en un procedimiento para tratar la emesis retardada usando un nebulizador nasal de MCP que evite o reduzca la incidencia de la incidencia de los efectos secundarios experimentados por los pacientes.

Por tanto, es otro objeto más de la presente invención proporcionar (para todos los casos): un medicamento para usar en un procedimiento para tratar la emesis retardada usando un nebulizador nasal de MCP administrado por vía intranasal.

Por tanto, es todavía otro objeto más de la presente invención proporcionar (para todos los casos): un medicamento para usar en un procedimiento para tratar la... [Seguir leyendo]

1. Uso de metoclopramida como agente activo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico de la emesis retardada, en el que el medicamento es una formulación en nebulización nasal farmacéuticamente activa y se debe administrar por vía intranasal en una dosificación diaria de entre 40 mg/día a 120 mg/día.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha dosificación diaria está dividida en 3 ó 4 dosis en igual medida más pequeñas y se debe a administrar en un plazo de 24 horas.

3. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que dicha dosificación se tiene que administrar para la profilaxis de la emesis retardada inducida por quimioterapia.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicha emesis retardada está inducida por agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo constituido por cisplatino, ciclofosfamida, adriamicina, vinblastina, metotrexato, etopósido, bleomicina, vincristina y combinaciones de los mismos.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que dicha dosificación diaria se debe administrar durante 24-168 horas después de la finalización de dicha quimioterapia.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dosificación diaria debe ser de aproximadamente 60 mg/día.