Utilización de extractos de hojas de olivo en una composición farmacéutica para inducir angiogénesis y vasculogénesis.

Constituye el objeto de la presente invención la utilización de extractos de hojas de olivo para la elaboración de una composición farmacéutica con capacidad de inducir la angiogénesis y vascularización.

Esta composición puede utilizarse en general para aplicaciones terapéuticas en las que se desee promover la diferenciación de células madre a células endoteliales progenitoras (EPCs) y/o células endoteliales maduras, así como la inducción de la formación de vasos a partir de esas células endoteliales. Entre otras aplicaciones, las enfermedades cardiovasculares, los procesos isquémicos en general, las úlceras y la cicatrización de las heridas, son patologías a las que estará dirigida esta composición angiogénica e inductora de la vascularización tanto en el ámbito de la medicina como en el veterinario.

Utilización de extractos de hojas de olivo en una composición farmacéutica para inducir angiogénesis y vasculogénesis

SECTOR Y OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuadra dentro del sector médico-farmacéutico y específicamente en el campo técnico de la promoción de la angiogénesis y la vascularización, la reparación endotelial y el tratamiento de las heridas y úlceras.

Constituye el objeto de la presente invención la utilización de extractos de hoja de olivo para la elaboración de una composición farmacéutica con capacidad de inducir angiogénesis y vascularización. Esta composición puede utilizarse en general para aplicaciones terapéuticas en las que se desee promover la diferenciación de células madre a células endoteliales progenitoras (EPCs) y/o células endoteliales maduras, así como la inducción de la formación de vasos a partir de esas células endoteliales. Entre otras aplicaciones, las enfermedades cardiovasculares, los procesos isquémicos en general, las úlceras y la cicatrización de las heridas, son patologías a las que estará dirigida esta composición angiogénica e inductora de la vascularización, tanto en el ámbito de la medicina como en el veterinario.

ESTADO DE LA TECNICA

La formación y remodelación de vasos sanguíneos ocurre en los procesos denominados vasculogénesis, angiogénesis y arteriogénesis Carmeliet, P. (24). "Manipulating angiogénesis in medicine." J Intern Med 255(5): 538-61. La vasculogénesis consiste en la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de células precursoras endoteliales (EPCs) que migran y se diferencian a células endoteliales en aquellos lugares en donde se inicia la vascularización. La angiogénesis consiste en la formación de nuevas ramificaciones de capilares a partir de vasos sanguíneos existentes. La arteriogénesis, por su parte, se refiere al remodelado de una arteria existente como consecuencia de su adaptación al flujo sanguíneo.

La arteriogénesis difiere de la angiogénesis en su mecanismo. La primera se produce principalmente como consecuencia de un estrés físico (p. ej. la rotura u obstrucción de un vaso) y la segunda se produce principalmente por hipoxia.

Fisiológicamente, el organismo regula la angiogénesis a través de una serie de mecanismos que actúan como interruptores "orí y "off. Los interruptores "orí son conocidos como factores de crecimiento angiogénico, mientras que a los "ofT se les conoce como inhibidores angiogénicos endógenos. Cuando ocurre un aumento descontrolado y/o excesivo de la angiogénesis pueden desarrollarse patologías como cáncer, aterosclerosis y retinopatía diabética, entre otras. Mientras que una disminución de la angiogénesis favorece el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, procesos isquémicos en general, úlceras y dificultad en la cicatrización de heridas, etc.

El tratamiento de patologías asociadas a una menor angiogénesis comprende la utilización de factores de crecimiento que promueven la formación de vasos, como el factor de crecimiento endotelial (EGF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento fibroblástico (FGF), el factor-1 alfa inducible de hipoxia (HIF-1a), FGF-4, el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), la peptidasa tejido kallikrein (TK), activadores de los receptores activados por proteinasas (PAR-activadores), la trombina, la proteína "frizzled-A" y el óxido nítrico [Madeddu, P. (25). "Therapeutic angiogénesis and vasculogénesis for tissue regeneration." Exp Phvsiol 9(3): 315-26], entre otros.

El uso de los factores de crecimiento como el VEGF para el tratamiento de procesos isquémicos no está aún bien establecido, debido a que es complicado aplicar la dosificación adecuada y a que pueden producir importantes efectos secundarios como hipotensión y edemas tisulares. [Simons M. and Ware J.A. (23) "Therapeutic angiogénesis in cardiovascular disease". Nat Rev Drua Discov 2( 111:863-711.

Actualmente se están probando también terapias celulares con la aplicación de células madre o EPCs para promover la angiogénesis con fines terapéuticos [Tarzami, S. T. and J. P. Singh (24) "Pharmacological revascularisation in coronary and peripheral vascular disease." Expert Qpin Investía Druas 13(1): 1319-26)]. Las células madre, debido a su plasticidad, pueden diferenciarse en elementos vasculares y no vasculares, por lo que pueden regenerar la parte dañada por la isquemia. Así, por ejemplo, en el caso de infarto de miocardio, dichas células, pueden, además, diferenciarse en miocitos, recuperando el tejido dañado.

La estrategia de la utilización de terapia celular presenta el problema de la pérdida de funcionalidad de las EPCs a las pocas horas después del trasplante. Para disminuir este fenómeno se ha propuesto: 1) una

liberación local de las células en lugar de una liberación sistémica, 2) administración de quimioquinas que promuevan la movilización de las EPCs, 3) enriquecimiento y expansión de los cultivos de EPCs y 4) aumento de la funcionalidad de las EPCs por modificación genética [Madeddu, P. (25). "Therapeutlc anglogénesls and vasculogénesis for tissue regeneraron." Exo Phvsiol 9(3): 315-26],

La formación de nuevos vasos está implicada también en la cicatrización de heridas, en donde se distinguen distintas etapas: angiogénesis, depósito de colágeno, formación de tejido granular, epitelización y contracción de la herida. En los procesos angiogénicos que ocurren durante la cicatrización intervienen las EPCs [Eming, S.A., Smola, H. Krieg, T. Treatment of chronic wounds: State of the art and future concepts. Cells Tissues Organs 22; 172,

15-17],

En fases posteriores de la curación de la herida se induce una angiogénesis adicional por el incremento de VEGF en el tejido dañado, con un máximo a los varios días tras el daño [Karayiannakis AJ, Zbar A, Polychronidis A, Simopoulos C. Serum and drainage fluid vascular endothelial growth factor levels in early surgical wounds. Eur Surg Res 23; 35, 492-6], de este modo, en el proceso de cicatrización y reparación de heridas es fundamental la angiogénesis y factores relacionados. De la misma manera, la presencia del factor VEGF, en determinadas concentraciones, en el medio de cultivo de células madre mesenquimales (MSCs) es la causa de la diferenciación de estas células hacia células del endotelio [Liu, JW, Dunoyer-Geindre S, Serre- Beinier V, Mai G, Lambert JF, Fish RJ, Pernod G, Buehler L, Bounameaux H, Kruithof EK. Characterization of endothelial-like cells derived from human mesenchymal stem cells. J Thromb Haemost 27; 5: 826-34], En tumores, el sistema vascular se desarrolla de manera desordenada e irregular. Como consecuencia, el aporte sanguíneo en el tumor es inadecuado y provoca una disminución de la eficacia de quimio y radioterapias [Jain, R. K. (25). "Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy." Science 37(576): 58-62], Por lo que, actualmente las terapias más innovadoras contra el cáncer están utilizando la acción combinada de agentes anti y proangiogénicos para revertir la anormalidad del sistema vascular en el tumor [Ellis, L. M. and D. J. Hicklin (28). "VEGFtargeted therapy: mechanisms of anti-tumour activity." Nat Rev Cáncer 8(8): 579-91]. Actualmente, una gran cantidad de extractos vegetales ricos en compuestos antioxidantes están siendo estudiados no sólo por su actividad antioxidante, sino por su influencia en distintos procesos fisiológicos como la inflamación, la diferenciación celular, la tumorogénesis, o angiogénesis; por ejemplo la patente WO 25/15127 describe la utilización de un extracto de piel de frutas cítricas con capacidad de acelerar la cicatrización de heridas en ratas y promover la angiogénesis.

DESCRIPCION DE LA INVENCION

En la presente invención se describe el uso de extractos de hoja de olivo para ser utilizados solos, en combinación con otros compuestos o con células madre, para el tratamiento de patologías en las que sea necesaria la inducción de angiogénesis y vasculogénesis.

Constituye el objeto de la presente invención una composición farmacéutica que contiene extractos de hoja de olivo, que cumplan la definición de extracto de hojas de Olivo publicado en Pharmeuropa Olive [(27) Leaf dry extract Pharmeuropa 19(3): 51-511] para su utilización en la Inducción de angiogénesis y vasculogénesis.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de extractos de hoja de olivo para la preparación de una composición farmacéutica.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de extractos de hoja de olivo para la preparación de una composición farmacéutica para la inducción de angiogénesis y vasculogénesis... [Seguir leyendo]

1. Extracto de la hoja de olivo para usar en el tratamiento de heridas de la piel.

2. Una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de heridas de la piel que comprende el extracto de la hoja de olivo de acuerdo con la reivindicación 1 adaptada para administración tópica.

3. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 2 en forma de una crema, pomada, bálsamo, solución, emulsión, parche transdérmico o ungüento.

4. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en donde la composición farmacéutica comprende una concentración de menos que 3% del extracto de la hoja de olivo de la reivindicación 1.

5. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la composición farmacéutica comprende de 1 -1% del extracto de la hoja de olivo de la reivindicación 1.

6. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a

5, en donde el tratamiento comprende la aplicación de la composición farmacéutica a la herida o úlcera de 1 a 8 veces por día.

7. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a

6, en donde el tratamiento comprende la aplicación de la composición farmacéutica a la herida por primera vez hasta 14 días después de la aparición del daño.

8. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7 que comprende además polifenoles y/o factores estimulantes de la angiogénesis y vasculogénesis.

9. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, que comprende además células madre mesenquimales.