Uso de NO para tratar la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.

Procedimiento para la producción de tubos de plástico reforzados con fibra de vidrio de sección transversal arbitraria con estructura de tipo sándwich,

en el que el revestimiento (1) interno se produce mediante el arrollamiento de barras de fibra de vidrio impregnadas en resina sobre un mandril giratorio, fijo, en varias capas situadas unas sobre otras, preferiblemente en espiral, a continuación se aplica una capa (2) de núcleo de espuma al revestimiento (1) interno, pulverizando la capa (2) de núcleo preferiblemente por medio de una pistola para espuma en varias capas en la forma de espuma de dos componentes, y tras alcanzar el grosor deseado de la capa (2) de núcleo se arrolla el revestimiento (3) externo sobre la capa (2) de núcleo de la misma manera que el revestimiento (1) interno, caracterizado porque en la zona de los extremos frontales se produce una ranura anular, porque por un lado sobresale el revestimiento (1) interno de la capa (2) de núcleo y el revestimiento (3) externo y porel otro lado, el revestimiento (3) externo sobresale de la capa (2) de núcleo y el revestimiento (1) interno, para alojar un anillo (14) de obturación, que se extiende entre el revestimiento (1) interno de un tubo de plástico y el revestimiento (3) externo de un tubo de plástico adicional.

Uso de NO para tratar la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido Esta invención se refiere al uso de una mezcla gaseosa que consiste en NO y N2 para la producción de un medicamento inhalable para invertir la vasoconstricción pulmonar aguda que resulta de la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.

Conceptualmente análoga al estrechamiento de las vías respiratorias del pulmón que se produce en un ataque de asma, la vasoconstricción es un estrechamiento reversible de los vasos sanguíneos atribuible a la contracción del músculo liso de los vasos sanguíneos. Tal vasoconstricción puede conducir a una presión sanguínea anormalmente alta (hipertensión) en la porción afectada del sistema circulatorio.

El sistema circulatorio mamífero consiste en dos sistemas separados, el circuito sistémico y el circuito pulmonar, que son bombeados en tándem por los lados izquierdo y derecho del corazón, respectivamente. La circulación pulmonar transporta la sangre a través de los pulmones, donde recoge oxígeno y libera dióxido de carbono equilibrando las concentraciones de oxígeno y dióxido de carbono gaseoso en los alveolos. La sangre rica en oxígeno vuelve a continuación al lado izquierdo del corazón, desde donde se distribuye a todas las partes del cuerpo a través de la circulación sistémica.

El sistema circulatorio sistémico de un ser humano adulto tiene típicamente una presión arterial sistémica ("SAP") media de 80-100 mm de Hg, mientras que una presión arterial pulmonar ("PAP") media típica es aproximadamente 12-15 mm de Hg. La presión capilar pulmonar normal es aproximadamente 7-10 mm de Hg. Considerando la presión osmótica del coloide del fluido intersticial (14 mm de Hg) y la presión osmótica del coloide plasmático (28 mm de Hg) , así como la presión del fluido libre intersticial (1-8 mm de Hg) , el pulmón normal tiene una presión de filtración media neta de + 1 mm de Hg (Guyton, Textbook of Medical Physiology. 6ª Ed.; W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1981) , p. 295) . Este gradiente de presión casi equilibrado mantiene los alveolos de un pulmón sano libres de fluido que de otra manera podría filtrarse al pulmón desde el sistema circulatorio.

Una elevación de la PAP sobre los niveles normales se denomina "hipertensión pulmonar". En seres humanos, se dice que existe hipertensión pulmonar cuando la PAP se incrementa en al menos 5 a 10 mm de Hg sobre los niveles normales; se han presentado lecturas de PAP tan altas como de 50 a 100 mm de Hg sobre los niveles normales. Cuando la PAP se incrementa notablemente, el plasma puede escapar de los capilares hacia el intersticio pulmonar y los alveolos: puede resultar acumulación del fluido del pulmón (edema pulmonar) , con una disminución asociada en la función pulmonar que en algunos casos puede ser letal.

La hipertensión pulmonar puede ser bien aguda o bien crónica. La hipertensión pulmonar aguda a menudo es un fenómeno potencialmente reversible generalmente atribuible a la constricción del músculo liso de los vasos sanguíneos pulmonares, que puede activarse por condiciones tales como hipoxia (tal como en la enfermedad de grandes altitudes) , acidosis, inflamación o embolismo pulmonar. La hipertensión pulmonar crónica se caracteriza por cambios estructurales principales en la vasculatura pulmonar que dan como resultado un área de la sección transversal disminuida de los vasos sanguíneos pulmonares; esta puede estar provocada por, por ejemplo, hipoxia crónica, tromboembolismo o causas desconocidas (hipertensión pulmonar idiopática o primaria) .

La hipertensión pulmonar se ha relacionado con varios estados clínicos que amenazan la vida, tales como síndrome de dificultad respiratoria del adulto ("ARDS") e hipertensión pulmonar persistente del recién nacido ("PPHN") . Zapol y

otros, Acute Respirator y Failure, p. 241-273, Marcel Dekker, Nueva York (1985) ; Peckham, J. Ped. 93:1005 (1978) . La PPHN, un trastorno que afecta principalmente a niños completamente desarrollados, se caracteriza por resistencia vascular pulmonar elevada, hipertensión arterial pulmonar y derivación de derecha a izquierda de sangre a través del ductus arterioso y el foramen oval persistentes del corazón del recién nacido. Las tasas de mortalidad varían de 12-50%. Fox, Pediatrics 59:205 (1977) ; Dworetz, Pediatrics 84:1 (1989) . La hipertensión pulmonar también puede dar como resultado un estado cardíaco potencialmente letal conocido como "cor pulmonar" o enfermedad cardíaca pulmonar. Fishman, "Pulmonar y Diseases and Disorders" 2ª Ed., McGraw-Hill, Nueva York (1988) .

Se han realizado intentos para tratar la hipertensión pulmonar administrando fármacos con efectos vasodilatadores sistémicos conocidos, tales como nitroprusida, hidralazina y bloqueadores de canales del calcio. Aunque estos fármacos pueden ser satisfactorios para disminuir la presión sanguínea pulmonar, típicamente ejercen un efecto indiscriminado, disminuyendo no solo la presión sanguínea pulmonar sino también la sistémica. Una gran disminución en la resistencia vascular sistémica puede dar como resultado una peligrosa acumulación de la sangre en la circulación venosa, hipotensión periférica (choque) , isquemia ventricular derecha y fallo cardíaco consiguiente. Zapol (1985) ; Radermacher, Anaesthesiology 68:152 (1988) ; Vlahakes, circulation 63:87 (1981) . Por ejemplo, cuando se administraba nitroprusida intravenosa a 15 pacientes para el tratamiento de la hipertensión pulmonar aguda debida a ARDS, la PAP media disminuía de 29, 6 a 24, 2 mm de Hg y la resistencia vascular pulmonar (PVR) disminuía en una media de 32%, pero la presión arterial isquémica media se reducía desde 89, 6 mm de Hg hasta el nivel inaceptablemente bajo de 70 mm de Hg (Zapol y otros, 1985) . La nitroprusida intravenosa no estaba recomendada para el tratamiento clínico de la hipertensión pulmonar, ya que "deteriora notablemente el intercambio gaseoso pulmonar incrementando QVA/QT" (la mezcladura de sangre venosa y arterial a través de una derivación anormal) . Radermacher (1988) .

Se ha presentado que la relajación fisiológica de los vasos sanguíneos resulta de la liberación de un factor relajante derivado del endotelio (EDRF) no prostanoide muy lábil por células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. El EDRF estimula la enzima guanilato ciclasa dentro del músculo liso vascular, con el incremento resultante en GMP cíclico que provoca la relajación de este músculo, y que invierte de ese modo la vasoconstricción. Ignarro y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:9265 (1987) y Palmer y otros, Nature 327:524 (1987) identificaron el factor de relajación del músculo liso vascular liberado por el endotelio de arterias y venas como óxido nítrico ("NO") . También se cree que el NO es producido por la descomposición de nitratos orgánicos tales como nitroprusida y trinitrato de glicerilo. Ignarro, Circ. Res. 65:1 (1989) ; Furchgott, FASEB J. 3:2007 (1989) . Higenbottam y otros, Ann. Rev. Resp. Dis. Suppl. 137:107 (1988) midieron los efectos vasodilatadores de NO inhalado en siete pacientes con un estado crónico denominado hipertensión pulmonar primaria. La PAP promedio de estos pacientes cuando respiraban 40 ppm de NO era 56, 7 mm de Hg, en comparación con 59, 6 mm de Hg cuando respiraban aire sin NO añadido, una diferencia de 2, 9 mm de Hg, o aproximadamente 6% de la diferencia ("PAP") entre la PAP de pretratamiento y lo que sería la PAP normal. Higenbottam y otros presentaron un promedio de 9% de reducción en la PVR en estos pacientes durante la inhalación de NO. No se observó una disminución correspondiente en la SAP.

Cuando se expone a oxígeno, el NO gaseoso es inestable y sufre oxidación espontánea hasta NO2 y óxidos superiores de nitrógeno. Estos óxidos de nitrógeno superiores son tóxicos para el pulmón y pueden producir en altas concentraciones edema pulmonar. El NO es "el ligando que se une más rápidamente a hemoglobina descubierto hasta ahora". Meyer, Eur. Resp. J. 2: 494 (1988) . En una solución acuosa diluida expuesta a oxígeno, el NO disuelto tiene una semivida de menos de 10 segundos debido a la oxidación rápida en nitrito y nitrato inorgánico. Ignarro, FASEB J. 3:31 (1989) . The Occupational Safety and Health Administration (OSHA) ha fijado el límite de inhalación promedio ponderado en el tiempo para el NO en 25 ppm durante 10 horas. "NIOSH Recommendations for

Occupational Safety and Health Standards", Morbidity and Morality Weekly Report, Vol. 37, Nº S-7, p. 21 (1988) .

Sumario de la Invención La invención se refiere al uso de una mezcla gaseosa que consiste en NO y N2 para la producción de un medicamento inhalable para invertir la vasoconstricción pulmonar aguda que resulta...

1. Uso de una mezcla gaseosa que consiste en NO y N2 para la producción de un medicamento inhalable para invertir la vasoconstricción pulmonar aguda que resulta de la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el NO está presente en dicho medicamento inhalable en una 5 cantidad de al menos 20 ppm y lo más preferiblemente al menos 80 ppm.

3. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la concentración de NO2 en dicho medicamento inhalable se comprueba y se mantiene en menos de 1 ppm.

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento inhalable comprende una mezcla que incluye NO, O2 y N2, teniendo preferiblemente una FIO2 de 0, 21-0, 99. 10