Uso de nanocristales para un balón de suministro de fármaco.

Un balón de suministro de fármaco adaptado para el suministro de un fármaco a un sitio en un conducto corporal,

comprendiendo el balón una pared de balón con una superficie externa, y teniendo el balón un fármaco dispuesto sobre la superficie externa, en el que el fármaco se proporciona sobre el balón como partículas cristalinas de dicho fármaco en una distribución predeterminada de tamaños, en el que partículas marcadoras se mezclan con partículas de fármaco sobre el balón.

Uso de nanocristales para un balón de suministro de fármaco ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se conocen balones revestidos con formulaciones que contienen paclitaxel. En algunos casos, el paclltaxel se ha aplicado directamente al balón o a un revestimiento colocado sobre el balón. En otros casos, el paclitaxel se ha formulado con un excipiente que puede ser un polímero, un agente de contraste, un agente tensioactlvo, u otras pequeñas moléculas para facilitar la adhesión al balón y/o la liberación del balón al expandirse. Las formulaciones se han aplicado típicamente a partir de disolución, y se pueden aplicar a todo el balón o a un balón doblado, ya sea por pulverización, inmersión o por pipeta a lo largo de las líneas dobladas.

Recientemente se han desarrollado balones revestidos con paclitaxel que proporcionan porcentajes de liberación elevados desde la superficie del balón. Sin embargo, estos balones no proporcionan aún un suministro de cantidades predecibles del fármaco al tejido en el sitio de suministro, ni proporcionan un nivel tlsular de fármaco terapéutico predecible durante un período de tiempo prolongado.

Con respecto al suministro de fármaco desde un balón, actualmente una mezcla de un fármaco (paclitaxel) y una sustancia secundaria en disolución se pulveriza o se reviste mediante inmersión sobre la superficie de un balón y se seca, creando una matriz sólida de los dos componentes sobre la superficie del balón que se rompe en pedazos indefinidos y algunas veces muy grandes al desplegar el balón. Estos pedazos pueden tener hasta centenares de micrómetros. Como tal, se puede describir una variedad de efectos negativos.

a/ La distribución de las partículas sobre la pared del vaso no es uniforme. Tener grandes trozos en un lugar significa automáticamente un vacío en otros lugares.

b/ La absorción en el tejido es diferente, ya que se sabe que las partículas individuales de tamaño micrométrico y de tamaño nanométrico son absorbidas mejor por las células. Así, con la matriz actual rompiéndose en una distribución amplia de trozos, una parte se absorberá y una parte colgará en la pared y flotará aguas abajo.

Además, el pulverizar el fármaco en disolución provoca que el fármaco esté presente en el revestimiento final sobre la superficie del balón en una mezcla desconocida de naturaleza amorfa y cristalina. Sin embargo, se sabe que una morfología cristalina o amorfa de paclltaxel afecta enormemente a la cinética de liberación prolongada del fármaco en el tejido.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención aborda problemas tanto con la forma morfológica del fármaco como con la reproducibilidad de las partículas suministradas por un balón de suministro de fármaco. La invención usa partículas nanocristalinas de un componente farmacéutico para proporcionar una morfología controlada y un tamaño de partículas. Según la invención, al fármaco se le da un tamaño y morfología preferidos antes de aplicarlo al balón, y las partículas se cargan sobre el balón de manera que conserva estas características durante el proceso de aplicación.

Un aspecto de la Invención se refiere a un balón de suministro de fármaco adaptado para el suministro de un fármaco a un sitio en un conducto corporal, comprendiendo el balón una pared de balón con una superficie externa, y teniendo el balón un fármaco dispuesto sobre la superficie externa, en el que el fármaco se proporciona sobre el balón como partículas cristalinas de dicho fármaco en una distribución de tamaños predeterminada, en mezcla con partículas marcadoras.

En algunas realizaciones, el fármaco se proporciona como una mezcla de al menos dos distribuciones de tamaños estrechas diferentes, seleccionadas para proporcionar una residencia tisular del fármaco en el sitio de aplicación.

En algunos aspectos, las partículas de fármaco nanocristalinas están acompañadas en una relación predeterminada con partículas marcadoras que permiten la monitorización de la localización del suministro y la dosificación.

Otros aspectos de la invención se refieren a métodos para incrementar la capacidad de partículas de los balones.

Todavía otros aspectos de la invención se describen en las Figuras, en la Descripción detallada de realizaciones preferidas, y/o en las reivindicaciones más abajo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Fig. 1 Gráfica que muestra la distribución de tamaños de partículas de partículas cristalinas de paclitaxel

ejemplares.

Fig. 2 Representación esquemática de una superficie de balón revestida con partículas de fármaco

nanocristalinas y partículas indicadoras.

Fig. 3 Representación esquemática de una superficie de balón revestida con partículas de fármaco

nanocristalinas y dos tipos de partículas indicadoras.

Fig. 4 Representación esquemática de una superficie de balón revestida con superficie rugosa microfibrosa y

con partículas de fármaco nanocristalinas y partículas indicadoras.

Fig. 5 Representación esquemática de una superficie de balón revestida con partículas de fármaco

nanocristalinas y cubiertas con una capa frágil o soluble.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES PREFERIDAS

Como se usa aquí, la expresión balón de suministro de fármaco se refiere a un balón que tiene un revestimiento de superficie externa que porta un fármaco que es suministrado a un sitio tisular cuando un dispositivo que porta el balón se proporciona en el sitio tisular y el balón se expande. El revestimiento de fármaco puede ser parte de un sistema de una sola capa de múltiples capas, y el fármaco puede estar acompañado de diversas sustancias excipientes que facilitan la retención durante el suministro y/o liberación del fármaco desde la superficie del balón.

Según la invención, se proporciona un balón de suministro de fármaco como partículas de dicho fármaco de una distribución controlada de tamaños, y las partículas marcadoras se mezclan con partículas de fármaco sobre el balón. En al menos algunas realizaciones, las partículas de fármaco comprenden más de 90%, por ejemplo al menos 95%, al menos 98%, o al menos 99% del fármaco.

Las partículas de fármaco útiles en la invención se pueden preparar a partir de un material en forma de fármaco cristalino obtenido de cualquier manera adecuada que se tritura o muele hasta el tamaño deseado. En algunos casos puede ser útil la criotrituración, por ejemplo a temperaturas de -40°C o menos. Para confinar la distribución de las partículas en un intervalo deseado, se puede usar el tamizado u otras técnicas de clasificación. Esto permite que la distribución de tamaños de las partículas cristalinas se controle de forma precisa. En algunas realizaciones, las partículas tienen sustancialmente todas alrededor de 1 pm o menos. El tamaño de partículas puede estar en el intervalo de 0,01-2,0 pm (10-2000 nm). En al menos algunas realizaciones, se emplea un intervalo de tamaños más estrecho, por ejemplo 0,01-0,1 pm; 0,01-0,2 pm; 0,01-0,5 pm; 0,1-0,3 pm; 0,1-0,4 pm; 0,2-0,4 pm; 0,1-0,5 pm; 0,2- 0,4 pm; 0,2-0,5 pm; 0,2-0,6 pm; 0,3-0,5 pm; 0,3-0,6 pm; 0,3-0,7 pm; 0,4-0,6 pm; 0,4-0,7 pm; 0,4-0,8 pm; 0,5-0,7 pm; 0,5-0,8 pm; 0,5-0,9 pm; 0,5-1,0 pm; 0,6-0,8 pm; 0,6-0,9 pm; 0,6-1,0 pm; 0,7-0,9 pm; 0,7-1,0 pm, 0,7-1,1 pm; 0,8-1,0 pm; 0,8-1,1 pm; 0,8-1,2 pm; 0,9-1,1 pm; 0,9-1,3 pm; 1,0-1,3 pm; 1,0-1,5 pm; 1,0-2,0 pm; 1,5 -2,0 pm. Al proporcionar el fármaco en un intervalo de tamaños de partículas específico, la dosis en el sitio tisular será más predecible que la actualmente proporcionada por balones de suministro de fármaco.

Para proporcionar un perfil de biodisponibilidad deseado a lo largo del tiempo, en algunos casos se pueden usar intervalos multimodales, preparados, por ejemplo, mezclando dos o más conjuntos de intervalos de tamaños estrechos diferentes. Por ejemplo, 50% de los cristales pueden tener un tamaño medio de 1000 nm, y el otro 50% podría tener un tamaño medio de 300 nm. Esta realización permite una adaptación de la persistencia del fármaco en la pared del vaso. Los cristales más pequeños se disolverán más fácilmente y entrarán en el tejido para un efecto inmediato, y los cristales más grandes se disolverán a una velocidad mucho más lenta, permitiendo una persistencia más prolongada del fármaco.

En al menos algunas realizaciones, las partículas de fármaco no son microcápsulas (es decir, la partícula de fármaco no incluye un encapsulante que encierra al fármaco). Sin embargo, se contempla que las partículas de fármaco puedan ser portadas en una capa de excipiente, y que las partículas de fármaco puedan comprender una cantidad... [Seguir leyendo]

1. Un balón de suministro de fármaco adaptado para el suministro de un fármaco a un sitio en un conducto corporal, comprendiendo el balón una pared de balón con una superficie externa, y teniendo el balón un fármaco dispuesto sobre la superficie externa, en el que el fármaco se proporciona sobre el balón como partículas cristalinas de dicho fármaco en una distribución predeterminada de tamaños, en el que partículas marcadoras se mezclan con partículas de fármaco sobre el balón.

2. Un balón de suministro de fármaco como en la reivindicación 1, en el que dicha distribución de tamaños de dichas partículas de fármaco cristalinas está en un intervalo de 0,01 pm a 2 pm.

3. Un balón de suministro de fármaco como en la reivindicación 1, en el que al menos 80% en volumen de dichas partículas de fármaco cristalinas están en el intervalo de 0,1-0,3 pm.

4. Un balón de suministro de fármaco como en la reivindicación 1, en el que dichas partículas de fármaco cristalinas tienen una distribución de tamaños bimodal de partículas en el intervalo de 0,1-1 pm.

5. Un balón de suministro de fármaco como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dichas partículas de fármaco cristalinas comprenden al menos 95% en peso de dicho fármaco.

6. Un balón de suministro de fármaco como en la reivindicación 5, en el que dichas partículas de fármaco cristalinas comprenden un agente antiaglomeración en una cantidad menor que 1% en peso.

7. Un balón de suministro de fármaco como en la reivindicación 1, en el que las partículas de fármaco cristalinas comprenden al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, rapamicina, everolimus, y sus mezclas.

8. Un balón de suministro de fármaco como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dichas partículas de fármaco cristalinas comprenden partículas de dihidrato de paclitaxel.

9. Un balón de suministro de fármaco como en la reivindicación 1, en el que dichas partículas marcadoras son de una distribución de tamaños similar y están en una relación predeterminada, con lo que la cantidad de fármaco suministrado al sitio se puede estimar en base a la detección de las partículas marcadoras.

10. Un balón de suministro de fármaco como en la reivindicación 1, que comprende una pluralidad de partículas marcadoras que difieren en la manera en la que son detectables.

11. Un balón de suministro de fármaco como en la reivindicación 1, en el que dichas partículas marcadoras son detectables mediante al menos uno de MRI, rayos X o sonografía.

12. Un balón de suministro de fármaco como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que las partículas de fármaco en el balón son retenidas en una matriz fibrosa.

13. Un balón de suministro de fármaco como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el balón tiene una capa de cubierta sobre las partículas de fármaco cristalinas que es soluble en agua y biodegradable, y que se rompe liberándose del balón al expandir el balón.

14. Un balón de suministro de fármaco como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que tiene una cantidad de dihidrato de paclitaxel cristalino sobre el balón de 50 a 1000 pg.