Soluciones salinas acuosas para la destrucción de tejidos grasos.

Solución salina acuosa de osmolaridad comprendida entre 50 mOsm/l y 170 mOsm/l,

preferentemente entre 50 y 100 mOsm/l, caracterizada por que comprende además por lo menos un fragilizante membranario, siendo dicho fragilizante membranario por lo menos una sal de ácido biliar y/o por lo menos un poloxámero de fórmula estructural (I):**Fórmula**

que comprende una parte hidrófila y una parte hidrófoba, siendo x e y unos números enteros, y estando seleccionados de manera que la parte hidrófila represente entre el 10 y el 80% del peso del poloxámero, preferentemente entre el 30 y el 50% y que el HLB (balance hidrofílico/lipofílico) sea inferior a 35, preferentemente inferior a 20.

Soluciones salinas acuosas para la destrucción de tejidos grasos.

La presente invención se refiere a unas soluciones salinas acuosas susceptibles de ser utilizadas para la destrucción de tejidos grasos, en particular unas soluciones hipotónicas. A pesar de los cuidados dietéticos particulares y/o una práctica deportiva regular, se puede observar en algunas personas una acumulación de grasa antiestética (habitualmente denominada celulitis) . Esta tendencia es la consecuencia de las modificaciones del estilo de vida, lo que conduce también a un aumento general del sobrepeso, incluso de la obesidad, por acumulación localizada de grasas de reserva.

A este respecto, en el marco de la presente invención, el término "celulitis" designa, de acuerdo con el lenguaje habitual, una celulitis estética, es decir una hipertrofia del tejido adiposo generalmente muy localizado que forma unos hoyuelos denominados "piel de naranja".

La celulitis es, en efecto, una hiperlipodistrofia superficial, mientras que la esteatomería corresponde a una hiperlipodistrofia localizada y más profunda.

Cabe señalar que desde un punto de vista anatómico, existe bajo la piel (que se compone de la epidermis y de la dermis) tres capas de grasa:

- la capa más superficial, situada en la hipodermis, está organizada en cámaras grasas separadas entre sí por unos tabiques conjuntivos elásticos. Esta capa de "grasa hipodérmica", cuyo metabolismo está principalmente bajo control hormonal, es responsable de la aparición de la celulitis; y después -bajo la hipodermis, dos capas de grasa de reserva, cuyo metabolismo está esencialmente bajo control de la genética y del estilo de vida (alimentación, actividad física) , a saber:

la "grasa paralela" que presenta un grosor variable según la corpulencia del paciente. Esta grasa es particularmente sensible al régimen,

una grasa aún más profunda, denominada "grasa esteatomérica" o "grasa de estructura". Su distribución sobre el organismo es irregular y varía según los individuos. Esta grasa es muy resistente al régimen y es responsable de las irregularidades de la silueta, como las cartucheras.

Una de las técnicas actuales para tratar la acumulación importante de tejidos adiposos es la liposucción, acto quirúrgico muy practicado, pero que no está exento de riesgos, en particular vitales para los pacientes obesos. La liposucción necesita en efecto una larga anestesia y deja un gran número de cicatrices perjudiciales en el plano estético. Por lo tanto, es fácil entender la popularidad de las técnicas no quirúrgicas, en particular para reducir la presencia de excesos localizados de tejidos adiposos.

La adipocitólisis representa actualmente una de estas técnicas no quirúrgicas. Se utiliza como tratamiento no quirúrgico definitivo de las esteatomerías, pero también de la celulitis estética, actuando directamente sobre el tejido adiposo por ruptura de la membrana celular de los adipocitos.

Esta técnica se basa en el efecto de presión osmótica, cuya unidad física de medición es el osmol (OSM) , expresado en mol por litro. Así, cuando un mol de una sustancia se disuelve en un litro de agua, ésta ejerce una presión osmótica de un osmol. La osmolaridad es la concentración en sustancia disuelta que ejerce un poder osmótico. Por ejemplo, la osmolaridad del plasma está considerada como estando comprendida entre 280 mOsm/l y 330 mOsm/l, la del citoplasma celular es de 394 mOsm/l. Así, los términos "hipotonía", "isotonía" e "hipertonía" se utilizan en la presente memoria para designar respectivamente un compartimiento cuya osmolaridad es inferior, igual y superior a la osmolaridad del plasma.

Más precisamente, el efecto lítico de esta técnica de adipocitólisis se obtiene por la combinación de efectos fisicoquímicos y biofísicos. Empieza en primer lugar por la inyección intra-grasa de una solución muy hipotónica (entre 60 mOsm/l y 90 mOsm/l) . Esta inyección crea una diferencia de presión osmótica a uno y otro lado de la membrana (semi-permeable) de los adipocitos, lo que provoca su hiperhidratación, debido a un flujo de líquido desde el compartimiento de más baja osmolaridad (el líquido intersticial) hacia el compartimiento de más alta osmolaridad (el citoplasma de los adipocitos) . Esto conduce al aumento del volumen de los adipocitos, así como a la debilitación de su membrana, incluso a lesiones celulares. La destrucción de los adipocitos se completa después por un tratamiento biofísico ligero, tal como la aplicación de un campo ultrasonoro transcutáneo. La lesión, y después la destrucción de los adipocitos provoca una liberación de grasas, así como de los triglicéridos, ácidos grasos libres y otros contenidos celulares en el plasma, que serán degradados por el hígado para ser eliminados. Los restos celulares son soportados por los monocitos y los macrófagos.

La patente FR 2 876 907 A1 intenta remediar los inconvenientes, que son en particular los de la repetición de

inyecciones de soluciones muy hipotónicas, del recurso a una liposucción complementaria, y esto gracias a la administración de una solución iso-o hipotónica e hipercaliémica, previamente al tratamiento estético por adipocitólisis antes mencionado. Esto presenta la ventaja de disminuir el volumen de los adipocitos, y así tener como diana un máximo de células al mismo tiempo durante la etapa de inyección intra-grasa de la solución muy hipotónica. Esta patente divulga además una sinergia de acción entre una solución isotónica hipercaliémica, o una solución hipotónica eventualmente hipercaliémica con ciertas sustancias, tales como el tiratricol (ácido triiodotiroacético) o un compuesto anfótero tal como la fosfatidilcolina.

Sin embargo, uno de los problemas principales de esta técnica de adipocitólisis sigue siendo la optimización de la composición de las soluciones muy hipotónicas. En efecto, la inyección de soluciones hipotónicas, incluso muy hipotónicas puede hacer aumentar el volumen de los adipocitos, pero sin conducir necesariamente a su rotura, haciendo así ineficaz el tratamiento por adipocitólisis.

Es por ello que la presente invención se propone resolver el problema de una lisis eficaz de las membranas de los adipocitos cuando tiene lugar un tratamiento de la esteatomería, de la celulitis, así como del lipoma que consiste en un tratamiento por adipocitólisis.

Los inventores han desarrollado unas soluciones salinas acuosas que tienen una osmolaridad comprendida entre 50 mOsm/l y 170 mOsm/l, preferentemente entre 50 mOsm/l y 100 mOsm/l que comprenden además por lo menos un fragilizante membranario.

En el marco de la presente invención, se entiende por fragilizante membranario, un compuesto que es apropiado para ejercer una acción fragilizante sobre la membrana de células, en particular de los adipocitos. Dichos compuestos deben ser potentes solubilizantes de la bicapa de lípidos de los cuales están constituidas las membranas de las células. Para ello, estos compuestos se insertan en la bicapa de lípidos con el fin de desestabilizarla, mediante la creación de poros, y desorganizarla; lo cual tiene como consecuencia la lisis de las células. Las publicaciones siguientes:

- "Current techniques for single-cell lysis", J.R. Soc. Interface (2008) 5, S131-S138, de BROWN et al.

- "Mixed micelles and other structures in the solubilization of bilayer lipid membranes by surfactants" Biochim Biophys Acta (2000) ; 1508: 146-63, de ALMGREN, detallan más ampliamente el modo de acción de estos fragilizantes membranarios descritos anteriormente.

El fragilizante membranario se puede seleccionar de entre los detergentes iónicos, los detergentes no iónicos, los detergentes zwitteriónicos, y unos derivados del glicerol.

A título de ejemplos, entre los detergentes no iónicos, se pueden citar en particular:

- los alquilglucósidos tales como el n-octil-beta-D-glucopiranósido, -las glucamidas, tales como la N, N-Bis (3-D-gluconamidopropil) colamida) , conocida bajo la denominación comercial Big CHAP, -los polioxietilenos tales como los poloxámeros, el 2, 3-dihidroxipropiloctanoato (TWEEN® 20) , el 2-[4- (2, 4, 4trimetilpentan-2-il) fenoxi]etanol (TRITON® X 100) , el 2-dodecoxietanol (Brij® 35) .

Entre los detergentes iónicos, se pueden citar en particular las sales de ácidos biliares y sus derivados, así como las sales de alquilamonio, los derivados de ácidos grasos de los aminoácidos, las carnitinas, los derivados glicéridos de aminoácidos, los acil-lactilatos, los ésteres de ácido tártrico mono-, di-acetilado de mono-y di-glicéridos, los monoglicéridos succinoilados, los ésteres de ácido cítrico de mono-y di-glicéridos,... [Seguir leyendo]

1. Solución salina acuosa de osmolaridad comprendida entre 50 mOsm/l y 170 mOsm/l, preferentemente entre 50 y 100 mOsm/l, caracterizada por que comprende además por lo menos un fragilizante membranario, siendo dicho fragilizante membranario por lo menos una sal de ácido biliar y/o por lo menos un poloxámero de fórmula estructural (I) :

** (Ver fórmula) **

que comprende una parte hidrófila y una parte hidrófoba, siendo x e y unos números enteros, y estando seleccionados de manera que la parte hidrófila represente entre el 10 y el 80% del peso del poloxámero, preferentemente entre el 30 y el 50% y que el HLB (balance hidrofílico/lipofílico) sea inferior a 35, preferentemente inferior a 20.

2. Solución salina acuosa según la reivindicación 1, caracterizada por que la concentración en sal de ácido biliar está comprendida entre 50 µM y 3000 µM, preferentemente entre 50 y 1000 µM, aún más preferentemente entre 150 y 750 µM y/o la concentración en poloxámero está comprendida entre el 0, 001% y el 5% en peso/volumen, preferentemente entre el 0, 1% y el 1% en peso/volumen.

3. Solución salina acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por que la por lo menos una sal de ácido biliar está seleccionada de entre el desoxicolato de sodio (DC) , el tauro-desoxicolato de sodio (TDC) , el litocolato de sodio (LC) y el tauro-litocolato de sodio (TLC) .

4. Solución salina acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que por lo menos un 25 poloxámero está seleccionado de entre los poloxámeros de fórmula (I) que tienen:

- una parte hidrófila que representa el 40% del poloxámero y el HLB es de 16, -una parte hidrófila que representa el 10% del poloxámero, y el HLB es de 3, -una parte hidrófila que representa el 20% del poloxámero, y el HLB es de 7, -una parte hidrófila que representa el 30% del poloxámero, y el HLB es de 11, -una parte hidrófila que representa el 40% del poloxámero, y el HLB es de 15, -una parte hidrófila que representa el 50% del poloxámero, y el HLB es de 14, -una parte hidrófila que representa el 40% del poloxámero, y el HLB es de 14, -una parte hidrófila que representa el 50% del poloxámero, y el HLB es de 16, -una parte hidrófila que representa el 30% en peso del poloxámero, y el HLB es de 8.

5. Solución salina acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que comprende por lo menos una sal seleccionada de entre NaCl a una concentración comprendida entre 10 y 25 mmoles/l, NaHCO3 a una concentración comprendida entre 5 y 15 mmoles/l, MgCl2 a una concentración comprendida entre 0, 5 y 5 mmoles/l.

6. Solución salina acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que comprende además por lo menos una sustancia seleccionada de entre la adrenalina, un anestésico tal como la lidocaína.

7. Utilización de una solución salina acuosa de osmolaridad comprendida entre 50 mOsm/l y 170 mOsm/l, preferentemente entre 50 y 100 mOsm/l, comprendiendo dicha solución salina acuosa además por lo menos un fragilizante membranario, para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de la esteatomería, así como del lipoma.

8. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada por que el por lo menos un fragilizante membranario está seleccionado de entre los detergentes iónicos, los detergentes no iónicos, los detergentes zwitteriónicos y los derivados del glicerol.

9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada por que el por lo menos un fragilizante membranario está 55 seleccionado de entre los alquilglucósidos, las glucamidas, los polioxietilenos, las sales de ácidos biliares.

10. Utilización no terapéutica de una solución salina acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de la celulitis.