Proceso para preparar una amida de un ácido carboxílico pirazólico.

Un proceso para preparar el compuesto de formula I**Fórmula**

comprendiendo el proceso

acilar el oxígeno de la oxima del compuesto de fórmula VIII**Fórmula**

en presencia de un disolvente y un agente acilante de fórmula XI

R1-C(X)-Cl (XI),

donde X es oxígeno o azufre;

R1 es cloro si X es oxígeno o azufre; o

R1 es alcoxi C1-C6, CH3-C(≥CH2)-O-, fenoxi o triclorometoxi si X es oxígeno;

y

a) si R1 es cloro y el compuesto de fórmula XI se añadió al compuesto de fórmula VIII; hacer reaccionar el producto obtenido de este modo de fórmula XIIa**Fórmula**

donde X es oxígeno o azufre;

con el compuesto de fórmula IX**Fórmula**

b) si R1 es cloro y el compuesto de fórmula VIII se añadió al compuesto de fórmula XI; o R1 es alxoxi C1-C6, CH3- C(≥CH2)-O-, fenoxi o triclorometoxi si X es oxígeno;

hacer reaccionar el producto obtenido de este modo de fórmula XII**Fórmula**

donde X es oxígeno o azufre;

R1 es cloro si X es oxígeno o azufre; o

R1 es alcoxi C1-C6, CH3-C(≥CH2)-O-, fenoxi o triclorometoxi si X es oxígeno;

con el compuesto de fórmula IX**Fórmula**

Proceso para preparar una amida de un ácido carboxílico pirazólico

La presente invención se refiere a un proceso para preparar la (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4- metanonaftalen-5-¡l)am¡da del ácido 3-d¡fluorometil-1-metil-1/-/-pirazol-4-carboxílico.

El compuesto (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3-difluorometil-1 -metil-1 /-/- pirazol-4-carboxílico y sus propiedades microbicidas se describen, por ejemplo, en WO 27/48556.

De acuerdo con WO 211/15416, la (9-diclorometilen-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)amida del ácido 3- difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico se puede preparar mediante los pasos siguientes:

a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II

U (IV),

b) hidrogenar el compuesto de fórmula IV en presencia de un catalizador metálico para obtener el compuesto de fórmula V

c) reducir el compuesto de fórmula V en presencia de un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula VI

en presencia de un catalizador en un disolvente orgánico adecuado con el compuesto de fórmula III

O

o

(III),

para obtener el compuesto de fórmula IV

O

(V),

HO

(Vi),

d) deshidratar el compuesto de fórmula VI en presencia de un ácido para obtener el compuesto de fórmula Vil

e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula Vil con hidroxilamina para obtener el compuesto de fórmula VIII

(VIH),

y

f) acilar el oxígeno de la oxima del compuesto de fórmula VIII en presencia de un disolvente y un cloruro de ácido (por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de pivaloílo, cloruro de benzoílo o cloruro de cloroacetllo) o anhídrido acílico, como anhídrido acético o anhídrido pivaloílico, y finalmente hacer reaccionar el producto obtenido de este modo con el compuesto de fórmula IX

(IX).

Sorprendentemente, se ha descubierto que el rendimiento de la reacción de acilación (paso f) se puede mejorar significativamente mediante la selección de un reactivo de acilación específico.

Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula I

comprendiendo el proceso acilar el oxígeno de la oxima del compuesto de fórmula VIII

^ (VIH),

en presencia de un disolvente y un agente acilante de fórmula XI

Ri-C(X)-CI (XI),

donde X es oxígeno o azufre;

Ri es cloro si X es oxígeno o azufre; o

Ri es alcoxi C1-C6, CH3-C(=CH2)--, fenoxi o triclorometoxi si X es oxígeno;

y

a) si R1 es cloro y el compuesto de fórmula XI se añadió al compuesto de fórmula VIII; hacer reaccionar el producto obtenido de este modo de fórmula XIla

(Xlla)

donde X es oxígeno o azufre; con el compuesto de fórmula IX

b) si R1 es cloro y el compuesto de fórmula VIII se añadió al compuesto de fórmula XI; o R1 es alxoxi Ci-C6, CH3- C(=CH2)--, fenoxi o triclorometoxi si X es oxígeno;

hacer reaccionar el producto obtenido de este modo de fórmula XII

donde X es oxígeno o azufre;

R1 es cloro si X es oxígeno o azufre; o

R-i es alcoxi Ci-C6, CH3-C(=CH2)--, fenoxi o triclorometoxi si X es oxígeno; con el compuesto de fórmula IX

Los grupos alcoxi presentes en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificada y son, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi o tert- butoxi.

Una realización preferida del proceso de acuerdo con la invención comprende acilar el oxígeno de la oxima del compuesto de fórmula VIII

(VIII),

en presencia de un disolvente y un agente acilante de fórmula XI Ri-C(X)-CI (XI),

donde X es oxígeno; Ri es alcoxi C-i-Ce, CH3-C(=CH2)--, fenoxi o triclorometoxi; preferentemente alcoxi Ci-Ce, fenoxi o triclorometoxi; y hacer reaccionar el producto obtenido de este modo de fórmula XII

(XII),

donde X es oxígeno; Ri es alcoxi Ci-C6, CH3-C(=CH2)--, fenoxi o triclorometoxi;

Los agentes achantes preferidos de fórmula XI son aquellos en los que Ri es metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi o isopropeniloxi y X es oxígeno, más preferentemente Ri es metoxi, etoxi, isopropoxi o fenoxi y X es oxígeno, en particular Ri es etoxi.

Los compuestos de fórmula XII son novedosos, se han desarrollado especialmente para el proceso de acuerdo con la invención y, por consiguiente, constituyen un objeto adicional de la invención. Los compuestos preferidos de fórmula XII son aquellos en los que Ri es metoxi, etoxi, isopropoxi, fenoxi o isopropeniloxi y X es oxígeno, más preferentemente Ri es metoxi, etoxi, isopropoxi o fenoxi y X es oxígeno, en particular Ri es etoxi.

El proceso de acuerdo con la invención consiste en dos transformaciones químicas: la reacción del oxígeno de la oxima con el agente acilante seguida de la transformación in situ del derivado adiado en el compuesto de fórmula I por reacción con de 1. a 1.3 equivalentes, preferentemente 1.5 equivalentes, del compuesto de fórmula IX, de forma beneficiosa en presencia de un ácido (preferentemente HCI, H2SO4 o CH3SO3H, de la forma más preferida CH3SO3H). La adición del ácido acelera la formación del compuesto de fórmula I y, por consiguiente, reduce significativamente el tiempo de reacción.

La acilación se lleva a cabo de forma beneficiosa en presencia de una base. La base se utiliza en una cantidad de 1 a 1.5 equivalentes respecto al compuesto de fórmula VIII, en particular en una cantidad de 1.2 equivalentes. Las bases adecuadas para la acilación son la piridina o aminas terciarias como la trietilamina. Se prefiere especialmente la trietilamina como base. Las temperaturas de reacción preferidas para el proceso están comprendidas entre 6 y

15 °C, en particular 85-125 °C, de la forma más preferida entre 95 y 115 °C. En otra realización preferida de la presente Invención, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 13 y 135 °C con un agente de acilación de fórmula XI, donde Ri es etoxi y X es oxígeno.

Los disolventes adecuados son tolueno, dioxano, tetrahidrofurano, xileno, clorobenceno o acetonitrilo. El disolvente más preferido es el xileno.

Si el agente de acilación es fosgeno o tiofosgeno, la estructura del compuesto obtenido de la reacción de la oxima de fórmula VIII con fosgeno o tiofosgeno depende del orden de adición de los reactivos.

Si el compuesto de fórmula XI, donde Ri es cloro y X es oxígeno o azufre, se añade al compuesto de fórmula VIII, se obtiene el compuesto de fórmula XIla

(Xlla),

donde X es oxígeno o azufre.

Si el compuesto de fórmula VIII se añade al compuesto de fórmula XI, donde Ri es cloro y X es oxígeno o azufre, se obtiene el compuesto de fórmula XII

donde X es oxígeno o azufre y Ri es cloro.

Para compuestos de fórmula XI, donde Ri es alcoxl C1-C6, CH3-C(=CH2)--, fenoxi o trlclorometoxl si X es oxígeno; se obtuvo el compuesto de fórmula XII independientemente del orden de adición de los reactivos.

Los compuestos de fórmula Xlla son novedosos, se han desarrollado especialmente para el proceso de acuerdo con la invención y, por consiguiente, constituyen un objeto adicional de la invención. En un compuesto preferido de fórmula XII, X es oxígeno.

También se ha descubierto que la adición de CH3SO3H acelera la formación del compuesto de fórmula I y, por consiguiente, reduce significativamente el tiempo de reacción.

El compuesto de fórmula IX es conocido y se puede adquirir de proveedores comerciales. El compuesto se describe, por ejemplo, en US-5.93.347.

Ejemplos de preparaciones:

El compuesto de fórmula VIII se puede preparar de acuerdo con WO 211/15416 como se indica a continuación: Ejemplo P1: Preparación del compuesto de fórmula IV:

o

(IV).

Solución de catalizador:

A una suspensión agitada de AICI3 (6. g,.45 mol) en tolueno (2 g), se añadió tetrahldrofurano (46. g,.64 mol) gota a gota a 2-25 °C en atmósfera inerte (nitrógeno). La solución transparente de catalizador se guardó a 5 temperatura ambiente.

Cicloadición de Diels-Alder:

En un reactor de vidrio, se introdujo una solución fría de 6,6-diclorofulveno en tolueno (858 g,.479 mol, 8.2%)... [Seguir leyendo]

1.

Un proceso para preparar el compuesto de formula I

comprendiendo el proceso

acilar el oxígeno de la oxima del compuesto de fórmula VIII

^ (VIII),

en presencia de un disolvente y un agente acilante de fórmula XI R-i-C(X)-Cl (XI),

donde X es oxígeno o azufre;

R1 es cloro si X es oxígeno o azufre; o

R1 es alcoxi C1-C6, CH3-C(=CH2)-O-, fenoxi o triclorometoxi si X es oxígeno;

y

a) si R1 es cloro y el compuesto de fórmula XI se añadió al compuesto de fórmula VIII; hacer reaccionar el producto obtenido de este modo de fórmula XIIa

Cl

(XIIa)

donde X es oxígeno o azufre; con el compuesto de fórmula IX

F

b) si Ri es cloro y el compuesto de fórmula VIII se añadió al compuesto de fórmula XI; o Ri es alxoxi C1-C6, CH3- C(=CH2)--, fenoxi o trlclorometoxi si X es oxigeno;

hacer reaccionar el producto obtenido de este modo de fórmula XII

donde X es oxígeno o azufre;

R1 es cloro si X es oxígeno o azufre; o

R1 es alcoxi Ci-C6, CH3-C(=CH2)--, fenoxi o triclorometoxi si X es oxígeno;

con el compuesto de fórmula IX

(IX).

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente acllante se selecciona a partir de un

compuesto de fórmula XI, donde R1 es metoxi, etoxi, isopropoxi, isopropeniloxi o fenoxi y X es oxígeno.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, donde el agente acllante es cloroformiato de etilo.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente acllante se hace reaccionar con el compuesto de fórmula IX en presencia de un ácido.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente acllante se hace reaccionar con el

compuesto de fórmula IX en presencia de CH3SO3H.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agente acilante es cloroformiato de etilo y el derivado acilado se hace reaccionar con el compuesto de fórmula IX en presencia de CH3SO3H.

7. Un compuesto de fórmula XII

donde X es oxígeno o azufre;

R1 es cloro si X es oxígeno o azufre; o

R1 es alcoxi Ci-C6, CH3-C(=CH2)--, fenoxi o triclorometoxi si X es oxígeno.

8. Un compuesto de fórmula XIla

Cl

(XIIa),

donde X es oxígeno o azufre.