Partículas que comprenden un principio activo en forma de coprecipitado.

Procedimiento de preparación de una partícula constituida por un coprecipitado aplicado en capas alrededor de un soporte neutro hidrófilo mediante pulverización de una disolución orgánica sobre dicho soporte neutro hidrófilo,

comprendiendo dicha disolución por lo menos una sustancia activa prácticamente insoluble en el agua, un agente tensioactivo y un polímero hidrófilo, caracterizado por que comprende las etapas siguientes:

a) preparación de una disolución orgánica que comprende la sustancia activa, el polímero hidrófilo y el agente tensioactivo,

b) pulverización de una parte de la disolución obtenida en a) sobre los soportes neutros hidrófilos,

c) trituración de las partículas obtenidas en la etapa b),

d) pulverización de la cantidad restante de la disolución orgánica sobre las partículas trituradas en la etapa c), y

e) trituración final de las partículas obtenidas en la etapa d).

Partículas que comprenden un principio activo en forma de coprecipitado.

La invención se refiere a unas partículas que comprenden una sustancia activa en forma de un coprecipitado, al procedimiento de preparación de dichas partículas y a las formas farmacéuticas que comprenden estas partículas.

La preparación de medicamentos por vía oral se enfrenta a límites con moléculas sintéticas cada vez más complejas que presentan con frecuencia características fisicoquímicas desfavorables para la absorción de la molécula a nivel del tracto gastrointestinal, y en particular una solubilidad muy baja en medios acuosos.

Esto se traduce con frecuencia en una biodisponibilidad muy baja de estas moléculas, y en la necesidad de administrar a los pacientes dosis elevadas de sustancia activa para alcanzar la concentración eficaz.

Esto es aún más perjudicial cuando la concentración eficaz que se debe alcanzar es elevada, ya que el número de comprimidos o cápsulas que se deben tomar es importante o el número de tomas al día es más frecuente.

La preparación de dispersiones sólidas es uno de los métodos que permiten mejorar sustancialmente la solubilidad de los principios activos, y de ese modo, su biodisponibilidad.

Las dispersiones sólidas se obtienen habitualmente según dos métodos, por un lado evaporando una disolución que comprende la sustancia activa y el soporte inerte, por otro lado mediante fusión de los dos compuestos anteriores y después solidificación.

En el primer caso, el producto es un coprecipitado, en el segundo caso, es un producto cofundido.

Una primera dificultad es obtener partículas cuya velocidad de solubilización es la más rápida posible y la fracción solubilizada la más elevada posible, para garantizar una biodisponibilidad suficiente de la molécula.

Una segunda dificultad es obtener partículas que presenten una distribución granulométrica estrecha, y que presenten un tamaño compatible con una conformación destinada a una administración por vía oral, al tiempo que se conserva un contenido elevado en sustancia activa.

Una tercera dificultad es obtener una formulación que sea estable a lo largo del tiempo en condiciones de temperatura y de humedad desfavorables, tales como las utilizadas en los estudios de estabilidad, por ejemplo 30ºC/60% de HR (humedad residual) , o 40ºC/75% de HR.

Las dispersiones sólidas están constituidas en general por una sustancia activa dispersada en el estado molecular en un agente hidrófilo, por ejemplo un polímero.

La solicitud internacional WO 97/04749 tiene por objeto un procedimiento de preparación de dispersiones sólidas en el que la o las sustancias activas se disuelven en un disolvente orgánico que contiene además una amida cíclica muy hidrófila, y de manera ventajosa un agente tensioactivo, evaporándose a continuación hasta sequedad la disolución orgánica así obtenida, después triturándose y tamizándose. La amida cíclica es una polivinilpirrolidona cuyo peso molecular varía entre 10000 y 50000.

La solicitud EP 1 103 252 describe composiciones farmacéuticas que comprenden partículas que presentan un núcleo recubierto por una capa única que incluye un principio activo antifúngico tal como el itraconazol, obteniéndose dicha capa mediante pulverización de una disolución que comprende el principio activo, un polímero hidrófilo y un tensioactivo no iónico. Estas composiciones, obtenidas mediante técnicas clásicas, mejoran la solubilidad del principio activo.

En los casos extremos, la obtención de una dispersión sólida no es en sí misma suficiente para mejorar de manera significativa la biodisponibilidad.

El solicitante ha demostrado que es totalmente posible mejorar de manera sustancial la biodisponibilidad de sustancias activas prácticamente insolubles en agua, y aumentar la velocidad de solubilización y la fracción solubilizada in vitro o in vivo, preparando una partícula constituida por un coprecipitado aplicado como capa alrededor de un soporte neutro hidrófilo y que comprende, por lo menos, una sustancia activa, un agente tensioactivo y un polímero hidrófilo, con el procedimiento de la reivindicación 1.

La capa formada alrededor del soporte es una dispersión sólida en forma de un coprecipitado, fácilmente soluble en agua o en los medios fisiológicos, por ejemplo el líquido gástrico.

Por otro lado, el solicitante ha demostrado que es totalmente posible mejorar de manera sustancial los problemas de aglomeración de partículas, encontrados en los casos de pulverización de grandes cantidades de disoluciones de

revestimiento, triturando las partículas, no únicamente al final de la etapa de pulverización, sino a lo largo de esta etapa.

La reducción de tamaño que resulta de la trituración permite entonces continuar con la pulverización con partículas de tamaños más pequeños, menos propensas a aglomerarse entre sí que partículas cuyo crecimiento es regular a lo largo de una etapa única de pulverización.

El coprecipitado se obtiene mediante pulverización de una disolución orgánica sobre soporte neutro hidrófilo, comprendiendo dicha disolución por lo menos una sustancia activa, un agente tensioactivo y un polímero hidrófilo, estando dicha pulverización caracterizada por que la pulverización de la totalidad de la disolución ser realiza en por lo menos dos etapas distintas, estando cada una de estas etapas seguida sistemáticamente por una etapa de trituración del producto obtenido al final de la etapa anterior.

El procedimiento de preparación de partículas comprende las etapas siguientes:

a) preparar una disolución orgánica que comprende la sustancia activa, el polímero hidrófilo y el agente tensioactivo, b) pulverizar una parte de la disolución obtenida disolución obtenida en a) sobre los soportes neutros hidrófilos, c) triturar las partículas obtenidas en la etapa b) , d) pulverizar la cantidad restante de la disolución orgánica sobre las partículas trituradas en la etapa c) , y e) someter a trituración final las partículas obtenidas en la etapa d) .

La secuencia de pulverización/trituración (etapas b a d) se puede repetir una o varias veces según el volumen de disolución que se va a pulverizar y la cinética de crecimiento de las partículas a lo largo de la etapa de pulverización.

La totalidad de la disolución orgánica se puede preparar de una vez; no obstante, para evitar una evaporación demasiado importante de los disolventes orgánicos, es preferible preparar cada fracción de la disolución justo antes de la etapa de pulverización.

La pulverización de la disolución orgánica se puede realizar en una turbina de formación de grageas, una turbina perforada o de lecho fluidizado.

En un modo de realización preferido del procedimiento según la invención, todas las etapas de pulverización se realizan en lecho fluidizado, equipado con un dispositivo antideflagrante.

El lecho fluidizado está equipado con una boquilla de pulverización cuya posición y orientación de pulverización se pueden elegir.

Esta elección permite controlar la cinética de crecimiento de las partículas y evitar fenómenos de adhesión, asociados a la naturaleza de la sustancia activa, a la composición cualitativa y cuantitativa de la disolución de revestimiento pulverizada, y a los diversos parámetros del procedimiento (por ejemplo la temperatura, la presión de aire y el caudal de pulverización) .

Habitualmente se realiza un secado de las partículas después de la pulverización de la disolución orgánica.

El secado se puede realizar sobre placas o directamente en el equipo utilizado para la etapa de pulverización.

El secado se puede realizar o bien justo después de la pulverización de la disolución orgánica y antes de la trituración, o bien inmediatamente después de la trituración de las partículas.

La trituración se puede realizar con cualquier tipo de equipo destinado a ello, y puede ser un molino de tipo oscilante o equipado con púas.

El molino giratorio de tipo FITZMILL o el molino oscilante de tipo FREWITT, está equipado con un rotor que fuerza las partículas a través de una rejilla de aberturas calibradas. El molino de tipo FORPLEX está equipado con púas sobre las que las partículas se lanzan a gran velocidad. El molino utilizado entre cada etapa de pulverización puede ser diferente del utilizado para la trituración final. El procedimiento de la invención es particularmente adecuado para las sustancias activas muy poco solubles en agua, es decir las sustancias activas en las que una parte es soluble en 1000 partes de agua o más de 1000 partes... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de una partícula constituida por un coprecipitado aplicado en capas alrededor de un soporte neutro hidrófilo mediante pulverización de una disolución orgánica sobre dicho soporte neutro hidrófilo, comprendiendo dicha disolución por lo menos una sustancia activa prácticamente insoluble en el agua, un agente tensioactivo y un polímero hidrófilo, caracterizado por que comprende las etapas siguientes:

a) preparación de una disolución orgánica que comprende la sustancia activa, el polímero hidrófilo y el agente tensioactivo, 10 b) pulverización de una parte de la disolución obtenida en a) sobre los soportes neutros hidrófilos, c) trituración de las partículas obtenidas en la etapa b) , d) pulverización de la cantidad restante de la disolución orgánica sobre las partículas trituradas en la etapa c) , y e) trituración final de las partículas obtenidas en la etapa d) .

2. Procedimiento de preparación de partículas según la reivindicación 1, caracterizado por que la secuencia de 20 pulverización/trituración (etapas b a d) se repite una o varias veces.

3. Procedimiento de preparación de las partículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que comprende además una etapa de secado o bien tras cada etapa de pulverización antes de la trituración, o bien inmediatamente después de la trituración.

4. Procedimiento de preparación de las partículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el soporte inerte hidrófilo está constituido por cualquier excipiente química y farmacéuticamente inerte, existente en forma de partículas, cristalina o amoría, y elegido preferentemente de entre el grupo que comprende derivados de azúcares, celulosas o sus mezclas.

5. Procedimiento de preparación de las partículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que el polímero hidrófilo se elige de entre el grupo que comprende las polivinilpirrolidonas, en particular los polímeros con un peso molecular comprendido entre 10000 y 50000, los derivados celulósicos, preferentemente la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroximetilcelulosa, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, el aceto-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, los polímeros acrílicos y los polietilenglicoles.

6. Procedimiento de preparación de las partículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el agente tensioactivo se elige de entre el grupo que comprende los agentes catiónicos, aniónicos, no iónicos o anfóteros, solos o en mezcla.

7. Procedimiento de preparación de las partículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el disolvente orgánico se elige de entre el grupo que comprende el etanol, el isopropanol, el tetrahidrofurano, el isopropil éter, la acetona, la metiletilcetona, el cloruro de metileno y mezclas de estos disolventes.

8. Procedimiento de preparación de las partículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que las etapas de pulverización se realizan en una turbina de formación de grageas, en una turbina perforada o en lecho fluidizado.

9. Partícula constituida por un coprecipitado aplicado en capas alrededor de un soporte neutro hidrófilo y que 50 comprende por lo menos una sustancia activa prácticamente insoluble en el agua, un agente tensioactivo y un polímero hidrófilo, caracterizada por que es susceptible de ser obtenida mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Partícula según la reivindicación 9, caracterizada por que la sustancia activa está presente en la partícula en una 55 proporción que puede variar entre el 1 y el 60% en peso.

11. Partícula según cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, caracterizada por que el soporte inerte hidrófilo está presente en una proporción que puede ir hasta el 95% en peso.

12. Partícula según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizada por que la relación ponderal polímero hidrófilo/principio activo está comprendida entre 10/1 y 1/2.

13. Partícula según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizada por que el agente tensioactivo está presente en una proporción que puede variar entre el 0, 1 y el 20% en peso con respecto a la masa total obtenida. 65

14. Partícula según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizada por que la dimensión de partícula unitaria del soporte inerte hidrófilo puede estar comprendida entre 50 y 500 µm, preferentemente entre 90 y 200 µm.

15. Forma farmacéutica caracterizada por que contiene por lo menos una partícula según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, eventualmente asociada a unos excipientes farmacéuticamente aceptables.