Formulaciones terapéuticas basadas en ácido asiático y sales seleccionadas del mismo.
Sal producida a partir de ácido asiático, en la que dicha sal es una sal de potasio o una sal trometamol.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/030458.
Solicitante: SHANGHAI INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL INDUSTRY.
Inventor/es: LI, YAN, LIU, YING, LIU,QUANHAI, QIN,YAN, WU,TONG, XU,ZHIRU, LIU,MIN-YU, LI,FEI, NEWMAN,MICHAEL J.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/185 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos; Sus anhídridos, cloruros o sales, p. ej. ácidos de azufre, ácidos imídicos, hidrazónicos o hidroxímicos (ácidos hidroxámicos A61K 31/16; peroxiácidos A61K 31/327).
- C07C61/29 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 61/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos distintos a los ciclos aromáticos de seis miembros. › teniendo un grupo carboxilo unido a un sistema cíclico condensado.
PDF original: ES-2535088_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Formulaciones terapéuticas basadas en ácido asiático y sales seleccionadas del mismo REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de patente US n° 61/6.432, presentada el 11 de enero de 28, que se incorpora en la presente memoria como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Tal como informa Bontems, Bull. Sci. Pharmacol. 49: 186-91, 1941, el ácido asiático y su trisacárido asiaticósido, pueden extraerse de Centella asiatica, una planta anual herbácea de pequeño tamaño nativa de la cuenca asiática del Pacifico, que es un miembro de la familia de la zanahoria y el eneldo, Apiaceae. A continuación se muestran las estructuras químicas del ácido asiático y el asiaticósido:
**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**Ver Polonsky, Compt. Rend. 232: 1878-8, 1951, y Bull. Soc. Chim. 173-8, 1953.
El control de las cicatrices en la piel y las úlceras crónicas ¡lustra los usos conocidos de los extractos de C. asiatica que contienen ácido asiático y asiaticósido. Análogamente, la literatura da a conocer también la utilización de extractos de C. asiatica en el tratamiento de la deformidad de la piel asociada a la tuberculosis y la lepra. Por ejemplo, ver Boiteau etal., Bull. Soc. Chim. 31: 46-51, 1949.
Para dicha cicatrización de heridas, se ha asociado el modo farmacológico de acción a la inducción de la queratinización, ver May, Eur. J. Pharmacol. 4: 331-39, 1968, particularmente a través de la inducción de la proliferación de fibroblastos de la piel y la síntesis de componentes de la matriz extracelular, incluyendo el colágeno
I. Por ejemplo ver Lu etal., Int'l J. Dermatol. 43: 81-7, 24; Skukla etal., J. Ethnopharmacol. 65: 1-11, 1999. Según Bonte etal., Planta Med. 6: 133-35, 1994, una comparación entre el asiaticósido y el ácido indica que las fracciones sacáridas del primero aparentemente resultan innecesarias para dicha actividad biológica. Tal como se comenta en Grimaldi etal., J. Ethnopharmacol. 28: 235-41, 199, además, el asiaticósido es completamente convertido en ácido asiático plasmático tras la administración oral en sujetos humanos.
El conocimiento de estas propiedades de cicatrización de heridas se utilizado en propuestas, en la patente US n° 5.834.437, de agentes dermatológicos que incluyen ácido asiático o uno de sus derivados. Ver también la patente US n° 6.417.349, en la que se informa de un efecto paliativo, en un modelo animal de fibrosis hepático, que se
consigue mediante la administración por vía peritoneal de un extracto soluble en agua de asiaticósido y madecasósido, un compuesto relacionado también producido por C. asiatic a. Además de las propiedades de cicatrización de heridas y antifibrótica, el asiaticósido administrado por vía oral se ha informado que reduce los niveles de células del bazo y de moléculas inflamatorias, incluyendo COX-2, PGE2, FNT-alfa e IL-6, con la resultante inhibición o reducción de múltiples parámetros de la artritis, tales como la hinchazón de patas, la puntuación de artritis y la hiperplasia sinovial en un modelo estándar de roedor de artritis (inducida con colágeno). Ver Li et al., Yao Xue Xue Bao (Acta Pharma. Sínica) 42: 698-73, 27.
Aunque estas exposiciones y otras implican un potencial terapéutico para el ácido asiático y el asiaticósido, la materialización de su potencial se ha visto perjudicada por el hecho de que la extracción de cualquiera de estos compuestos ha demostrado ser difícil, con rendimientos relativamente pobres y una baja pureza. Además, se conoce poco sobre la producción de sales de ácido asiático para la utilización en composiciones terapéuticas. La patente estadounidense n° 6.891.63 describe determinadas sales de ácido asiático, principalmente con un catión amonio, que se afirma que resultan adecuadas para el tratamiento tópico.
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una sal producida a partir de ácido asiático de alta pureza. La sal es una sal potásica o una sal trometamol preferentemente con una pureza de 98%. La presente invención proporciona una forma de administración sólida que comprende una o más cualesquiera de las sales anteriormente indicadas.
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición terapéutica que es el producto de un procedimiento que comprende formular una sal de ácido asiático de alta pureza de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable con el fin de proporcionar una forma de administración que consiste esencialmente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de ácido asiático.
Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona dichos productos para la utilización en una metodología para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad fibrótica. La metodología comprende administrar en un sujeto que sufre o que presenta un riesgo de sufrir dicha enfermedad, una composición terapéutica tal como se ha indicado anteriormente. En el presente contexto es ejemplar de la enfermedad fibrótica, neumonitis y fibrosis inducidas por radiación, fibrosis pulmonar idiopática, nefropatía diabética y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En todavía otro aspecto de la invención, se proporcionan las sales anteriormente indicadas para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria, que comprende la administración en un sujeto que sufre o que presenta el riesgo de sufrir dicha enfermedad, una composición terapéutica tal como se ha indicado anteriormente. A este respecto, la categoría de enfermedad inflamatoria se ilustra con la artritis, la enfermedad intestinal inflamatoria y la soriasis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 muestra los trazados superpuestos de HPLC de materia de partida de ácido producidas.
La figura 2 muestra el análisis espectroscópico de RMN-1H en DMSO-d6 de ácido asiático sódica n° AJF9.99b, a 3 MHz.
La figura 3 muestra el análisis espectroscópico de RMN-13C en DMSO-d6 de ácido asiático sódica n° AJF9.99b, a 3 MHz.
La figura 4 muestra el análisis espectroscópico de RMN-13C en DMSO-d6 de ácido asiático sódica n° AJF9.99b, a 3 MHz, de 11 ppm a 41 ppm.
La figura 4a muestra el espectro de RMN-1H completo del ácido asiático en DMSO-d6.
La figura 4b muestra una vista ampliada del espectro de RMN-1H del ácido asiático.
La figura 4c muestra el espectro de RMN-1H completo de la sal sódica del ácido asiático (n° AJF9.99b). La figura 4d muestra una vista ampliada del espectro de RMN-1H del ácido asiático.
La figura 4e muestra el espectro de RMN-13C del ácido asiático en DMSO-d6.
La figura 4f muestra una vista ampliada del espectro de RMN-13C del ácido asiático.
La figura 4g muestra el espectro de RMN-13C completo de la sal sódica del ácido asiático en DMSO-d6. La figura 4h muestra una vista ampliada del espectro de RMN-13C de la sal sódica del ácido asiático.
La figura 5a muestra el PXRD del ácido asiático.
La figura 5b muestra el PXRD de una sal sódica del ácido asiático.
La figura 6 muestra el espectro de FTIR del ácido asiático.
La figura 7 muestra el espectro de FTIR de una sal sódica del ácido asiático (AJF9.82).
La figura 8 muestra el espectro de FTIR de una sal sódica del ácido asiático (AJF9.99b).
La figura 9 muestra el espectro de FTIR de una sal sódica del ácido asiático (AJF9.99a).
La figura 1 muestra el termograma de TGA del ácido asiático.
La figura 11 muestra el termograma de TGA de la sal sódica del ácido asiático AJF9.82.
asiático y las sales lote n° 7119 y sal lote n° 7119 y sal lote n° 7119 y sal
La figura 12 muestra el termograma de TGA de la sal sódica del ácido asiático AJF9.99b.
La figura 13 ¡lustra uan curva de linealidad estándar.
La figura 14 proporciona una representación esquemática de un procedimiento para la producción de asiaticósido.
La figura 15 proporciona una representación esquemática de un procedimiento para la producción de ácido asiático de grado farmacéutico.
La figura 16a muestra el espectro de RMN-1H de la sal potásica del ácido asiático.
La figura 16b muestra el espectro de RMN-1H de la sal trometamol del ácido asiático.
La figura 16c muestra el RMN-1H de una sal sódica de ácido asiático-fosfonato sódico.
La figura 16d muestra el espectro de RMN-1H del derivado triacetato-amida de ácido asiático.
La figura 17a muestra la espectroscopia de masas de una sal potásica del ácido asiático.
La figura 17b muestra la espectroscopia de masas de una sal trometamol... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Sal producida a partir de ácido asiático, en la que dicha sal es una sal de potasio o una sal trometamol.
2. Sal según la reivindicación 1, en la que dicho ácido asiático se encuentra en una forma que es pura al 98%.
3. Forma de dosificación sólida que comprende una sal según la reivindicación 1.
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