Formulación de medicamento gastrorretentivo y sistemas de liberación y su método de preparación usando carbonato de calcio transformado en funcional.

Formulación gastrorretentiva de flotación instantánea que incluye por lo menos un mineral que incluye un carbonato de calcio natural y/o sintético transformado en funcional y por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo y por lo menos una ayuda de formulación,

en donde dicho carbonato de calcio natural o sintético transformado en funcional es un producto de reacción de carbonato de calcio natural o sintético con dióxido de carbono y uno o más ácidos, en donde el dióxido de carbono es formado in situ por el tratamiento ácido y/o es suministrado de una fuente externa.

Formulación de medicamento gastrorretentivo y sistemas de liberación y su método de preparación usando carbonato de calcio transformado en funcional.

Campo de la Invención

La presente invención se relaciona con formulaciones de medicamentos gastrorretentivos y sistemas de liberación que usan carbonato de calcio transformado en funcional y su método de preparación. El método de liberación del medicamento gastrorretentivo es instantáneamente flotante y puede estar en la forma de una tableta, mini-tableta, gránulos, cápsulas o pellas. El sistema de liberación de medicamento gastrorretentivo está proyectado para que un ingrediente activo o precursor inactivo permanezca en el estómago por un tiempo de liberación prolongado y predecible. En lo sucesivo, flotación instantánea implica un tiempo de retardo de cero antes de que tenga lugar la flotación real.

Fundamento de la Invención

En comparación con formas convencionales de dosificación, los sistemas de liberación de medicamento gastrorretentivo (GRDDS) están diseñados para permanecer en el estómago por un período de tiempo prolongado y predecible. En consecuencia, se extiende el tiempo de residencia gástrica y se mejora la biodisponibilidad de las sustancias medicinales. Los GRDDS son benéficos para un número de medicamentos, como sustancias medicinales cuyo sitio de acción está localmente en el estómago y medicamentos que exhiben una estrecha ventana de absorción en el estómago o en la parte superior del intestino delgado. Además, los medicamentos que son degradados en el ambiente intestinal o del colon, así como las sustancias medicinales que tienen una pobre solubilidad en valores alcalinos de pH, son candidatos para sacar beneficio de los GRDDS.

Se han propuesto varios mecanismos para lograr retención gástrica y evitar el vaciado gástrico impredecible de las formas de dosificación. Estas aproximaciones incluyen: coadministración de los medicamentos o excipientes farmacéuticos que influencian el patrón de movilidad gástrica y que con ello retrasan el proceso de vaciado gástrico, sistemas magnéticos, sistemas que se adhieren a las mucosas, sistemas de incremento de tamaño debido al hlnchamlento o desdoblamiento, sistemas de densidad controlada que bien sea flotan en el contenido gástrico o sedimentan, y sistemas de combinación.

Pawar et al. (Gastroretentive dosage forms: A revlew with special emphasis on floating drug delivery systems. Drug Dellvery. 2011 Feb; 18(2):97-110.) consideraron los sistemas de liberación de medicamento flotante (FDDS) como una aproximación fácil y lógica respecto a los aspectos técnicos y de formulación, para el desarrollo de GRDDS. Los FDDS son sistemas de baja densidad con una densidad inferior a la de los fluidos gástricos (-1.004 g/cm3). Por ello, las formas de dosificación flotan en el contenido gástrico y son retenidas en el estómago mientras se libera el medicamento.

Desde que la ¡dea de formas flotantes de dosificación fue introducida por Davls en 1968 (US 3,418,999), muchos grupos de Investigación Inventaron diferentes estrategias para la preparación de FDDS. La flotación es lograda mediante Incorporación de materiales de baja densidad, por hinchamlento o por generación y atrapamiento de gas. Debido al hecho de que excipientes con densidad menor a la unidad proveen flotación inmediata al dispositivo de liberación, su uso es altamente favorecido para el desarrollo de formulaciones.

La US 3,976,764 divulga una tableta de flotación instantánea, que tiene una esfera hueca basada en gelatina cubierta con varias coberturas inferiores, donde un ingrediente terapéuticamente activo está incluido en una de las coberturas inferiores.

La DE 35 27 852 A1 divulga una formulación farmacéutica con una densidad específica por debajo de 1, donde la sustancia que forma un gel en agua es mezclada con un ingrediente farmacéuticamente activo y una grasa/aceite que es sólida a temperatura ambiente. La sustancia que forma gel es un derivado de celulosa, dextrano o almidón.

La EP 0 338 861 A2, se refiere a composiciones de antiácido con prolongado tiempo de residencia gástrica.

El antiácido tal como hidrotalcita o Amalgate forma un núcleo sólido que está rodeado por una fase externa sólida que contiene una sustancia hidrófoba, por ejemplo un éster de glicerina con ácidos palmítico o esteárico, polialqueno con grupo hidroxilo y un emulsificante no iónico.

La EP 0 717 988 A1, se refiere a un elemento moldeado hinchado que es una estructura expandida que tiene una sección transversal tipo malla y una densidad aparente inferior a 1, cuya estructura es un compuesto polimérico predominantemente resistente al ácido y que contiene adicionalmente por lo menos un agente auxiliar de soplado y

una sustancia medicinal. Debido a su estructura tipo malla en sección transversal, el moldeado hinchado de la invención tiene una multiplicidad de poros internos microfinos que son continuos o discontinuos. Dicho compuesto polimérico resistente al ácido es elegido, por ejemplo de acetato, succinato orftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.

La US 4,451,260 se refiere a una estructura con varias capas, que incluye un ingrediente farmacéuticamente activo, 5 en donde el aire es atrapado en la estructura de varias capas, promoviendo así la flotación.

La US 4,814,179 se refiere a una composición terapéutica flotante de liberación sostenida. Las tabletas de liberación sostenida no comprimidas incluyen un agente gelificante hidrocoloidal, un aceite inerte terapéuticamente aceptable, el agente terapéutico seleccionado y agua.

La presencia de materiales grasos farmacéuticamente inertes que tienen una gravedad específica inferior a uno, 10 reduce el carácter de hidrófilo e incrementa la capacidad para flotar de la forma de dosificación.

Las tabletas flotantes óptimas tienen diferentes características que están en conflicto. Por un lado, la alta porosidad para flotar en el contenido estomacal, por otro lado suficiente dureza para resistir la destrucción por el peristaltismo gástrico. Además, la elevada porosidad que tiene un efecto positivo en la flotación, al mismo tiempo tiene también la desventaja de que cuando los poros son expuestos al fluido gástrico, el agua puede entrar a los poros y llenarlos e 15 incluso propagarse más profundamente dentro de los poros, particularmente cuando los poros están interconectados. Como una consecuencia, la densidad inherente incrementará y así descenderá la capacidad de la tableta para flotar y provocará así el hundimiento de ésta en un estado posterior, y conllevando el riesgo de abandono prematuro del estómago por los mecanismos conocidos tales como movimientos peristálticos. La técnica previa contrarresta este problema incluyendo ácidos en sus formulaciones en presencia de carbonatos. Los ácidos 20 liberan CO2 cuando están en contacto con agua y por este mecanismo efervescente, la tableta permanece flotando. Sin embargo el inconveniente es que tales tabletas son disueltas mucho más rápidamente y esto contrarresta el largo tiempo de residencia en el estómago.

La presente Invención suministra así una formulación de flotación instantánea con propiedades gastrorretentivas, superando los Inconvenientes presentados actualmente.

De manera sorprendente, los inventores encontraron que las partículas de la industria del papel pueden servir como nuevos excipientes farmacéuticos que exhiben una malla altamente porosa con estructura superficial laminar que agarra juntas fuertemente a las partículas. Debido a sus propiedades únicas, el carbonato de calcio transformado en funcional (FCC) es prometedor para la preparación de FDDS. Ofrece la posibilidad de formularlas como gránulos, pellas, cápsulas o compactarlas en tabletas o minitabletas a una densidad relativa inferior a la unidad, es decir 30 menor a 1.000 g/cm3

Resumen de la invención

El carbonato de calcio natural y/o sintético transformado en funcional (FCC) incluido en el sistema de liberación de medicamento gastrorretentivo puede ser preparado bien sea de mineral que incluye carbonato de calcio natural de suelo o de carbonato de calcio sintético, algunas veces llamado también carbonato de calcio precipitado o de mezcla 35 de carbonatos de calcio natural y sintético. La presente invención también incluye un método para la preparación de las formulaciones gastrorretentivas y sistemas de liberación.

El sistema de liberación gastrorretentivo de flotación instantánea puede ser elegido de tabletas, mini-tabletas, gránulos o pellas. Una forma adicional de dosificación son las cápsulas. De flotación instantánea, como se indicó ya por su término, flota inmediatamente sobre la superficie... [Seguir leyendo]

1. Formulación gastrorretentiva de flotación instantánea que incluye por lo menos un mineral que incluye un carbonato de calcio natural y/o sintético transformado en funcional y por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo y por lo menos una ayuda de formulación, en donde dicho carbonato de calcio natural o sintético transformado en funcional es un producto de reacción de carbonato de calcio natural o sintético con dióxido de carbono y uno o más ácidos, en donde el dióxido de carbono es formado in situ por el tratamiento ácido y/o es suministrado de una fuente externa.

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fuente de carbonato de calcio natural para la preparación de carbonato de calcio transformado en funcional (FCC) es seleccionada del grupo de mármol, calcita, tiza, piedra caliza o dolomita y/o mezclas de ellas.

3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el carbonato de calcio sintético para la preparación de carbonato de calcio transformado en funcional es carbonato de calcio precipitado (PCC) que incluye formas mineralógicas de cristales aragoníticos, vateríticos o calcíticos, especialmente prismáticos, rombohédricos o escalenohédricos o mezclas de ellos.

4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los ácidos son seleccionados del grupo de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, hidrosulfato, ácido fosfórico, ácido fosfórico en combinación con ácido acético, fórmico o cítrico o sales ácidas de ellos, y mezclas de ellos, preferiblemente es ácido fosfórico.

5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el carbonato de calcio natural o sintético transformado en funcional tiene un área de superficie específica BET de 5 m2/g a 200 m2/g, preferiblemente 20 m2/g a 150 m2/g, más preferiblemente 40 m2/g a 100 m2/g, medida usando nitrógeno y el método BET de acuerdo a ISO 9277:2010.

6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el carbonato de calcio natural o sintético transformado en funcional tiene un diámetro de grano medio ponderado de 0.1 a 50 pm, preferiblemente de 0.5 a 25 pm, más preferiblemente de 0.8 a 20 pm, aún más preferiblemente de 1 a 15 pm, medido usando Malvern Mastersizer X de lecho largo.

7. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo o precursor inactivo es seleccionado de origen sintético, semi-sintético o natural o

combinaciones de ellos.

8. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la por lo menos una ayuda de formulación es seleccionada de un compuesto y/o composición que forman película.

9. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto y/o composición que forman película pueden ser seleccionados de excipientes hidrófilos que forman película o de excipientes lipófilos que forman película o combinaciones de ellos.

10. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde los excipientes hidrófilos que forman película son seleccionados de polietilenglicoles solubles en agua, óxidos de polietileno, glicoles de polipropileno, óxidos de polipropileno o combinaciones de ellos, donde dichos polímeros tienen un peso molecular promedio ponderado, de 2,000 Da a 20,000,000 Da, quitosano, polímeros de ácido acrílico, polivinilpirrolidona y sus modificaciones (polivinilpirollidonas insolubles entrelazadas, homopolímeros de N-vinil-2-pirrolidona), gomas de celulosa modificadas, glicolatos de almidón, almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón de sodio, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, ásteres de alquil-, hidroxialquil-, carboxialquil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, sales de carboxlmetllcelulosa, alginatos, resinas de intercambio iónico, gomas, quitina, arcillas, goma gelan, copolímeros de polacrilina entrelazados, agar, gelatina, dextrinas, goma laca y combinaciones de ellas.

11. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde los excipientes lipófilos que forman película son seleccionados de aceites vegetales hidrogenados, de castor, aceites minerales, ceras de ácidos grasos y sales de ácidos grasos con una longitud de cadena de carbono de C6 a C2o, que es ramificada, no ramificada, insaturada, parcialmente saturada y sus combinaciones, estearato de magnesio y/o calcio, parafina, cetil alcohol, cetil estearil alcohol, monoestearato de glicerilo, lanolina, lanolin alcoholes, éteres de polietilenglicol de n-alcanoles, derivados de polioxietilen- aceite de castor, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano, estearatos de polietileno, ésteres de sorbitano, estearil alcohol, dibehenato de glicerina, estearilfumarato de sodio, diestearato de glicerina y combinaciones de ellos.

12. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que incluye además un ácido sólido soluble en agua.

13. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el ácido sólido soluble en agua es seleccionado de ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico o ácido málico y combinaciones de ellos.

14. Un método para producir una formulación gastrorretentiva de flotación instantánea que incluye los pasos de:

a) suministro de un mineral que incluye carbonato de calcio natural o sintético transformado en funcional (FCC), en donde dicho carbonato de calcio natural o sintético transformado en funcional es un producto de reacción de carbonato de calcio natural o sintético con dióxido de carbono y uno o más ácidos, en donde el dióxido de carbono es formado in situ por el tratamiento y/o es suministrado de una fuente externa;

b) suministro de por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo;

c) suministro de por lo menos una ayuda de formulación;

d) mezcla de los compuestos suministrados en los pasos a) b) y c);

e) granulación de la mezcla obtenida en el paso d) por vía de granulación en fundido, seco o húmedo o compactaclón con rodillos.

15. El método de la reivindicación 14, en donde parte de la ayuda de formulación del paso c) es mezclada primero con el FCC del paso a) y el por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo del paso b), y la porción remanente de la ayuda de formulación es añadida entonces a la mezcla, seguido por el paso de granulación e).

16. El método de la reivindicación 14 o 15, en donde la fuente de carbonato de calcio natural para la preparación de carbonato de calcio transformado en funcional (FCC) es seleccionada del grupo de mármol, calcita, tiza, piedra caliza y dolomita y/o mezclas de ellas.

17. El método de las reivindicaciones 14 o 15, en donde el carbonato de calcio sintético para la preparación de carbonato de calcio transformado en funcional es carbonato de calcio precipitado (PCC) que incluye formas mineralógicas de cristales aragoníticos, vateríticos o calcíticos, especialmente prismáticos, rombohédricos o escalenohédricos PCC o mezclas de ellos.

18. El método de las reivindicaciones 14 a 17, en donde los ácidos son seleccionados del grupo de ácido clorhídrico ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, hidrosulfato, ácido fosfórico, ácido fosfórico en combinación con ácido acético, fórmico o cítrico o sales ácidas de ellos y mezclas de ellos, se prefiere el ácido fosfórico.

19. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde el carbonato de calcio natural o sintético transformado en funcional tiene un área de superficie específica BET de 5 m2/g a 200 m2/g, preferiblemente 20 m2/g a 150 m2/g, más preferiblemente 40 m2/g a 100 m2/g, medida usando nitrógeno y el método BET de acuerdo con ISO 9277:2010.

20. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en donde el carbonato de calcio natural o sintético transformado en funcional tiene un diámetro de grano medio ponderado de 0.1 a 50 pm, preferiblemente de 0.5 a 25 pm, más preferiblemente de 0.8 a 20 pm, aún más preferiblemente de 1 a 15 pm, medido usando el Malvern Mastersizer X de lecho largo.

21. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, en donde el por lo menos un ingrediente farmacéuticamente activo o precursor inactivo es seleccionado de origen sintético, semi-sintético o natural o combinaciones de ellos.

22. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, en donde la por lo menos una ayuda de formulación es por lo menos un compuesto y/composición que forman película.

23. El método de la reivindicación 22, en donde la por lo menos una composición que forma película es seleccionada de excipientes hidrófilos que forman película o de excipientes lipófilos que forman película y combinaciones de ellos.

24. El método de la reivindicación 23, en donde los excipientes hidrófilos que forman película incluyen polietilenglicoles solubles en agua, óxidos de polietileno, glicoles de polipropileno, óxidos de polipropileno o combinaciones de ellos, donde dichos polímeros tienen un peso molecular promedio ponderado de 2,000 Da a

20,000,000 Da, quitosano, polímeros de ácido acrílico, polivinilpirrolidona y sus modificaciones (polivinilpirolidonas insolubles entrelazadas, homopolímeros de N-vinil-2-pirrolidona), gomas de celulosa modificadas, glicolatos de almidón, almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón de sodio, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, ásteres de alquil-, hidroxialqull-, carboxialquil-celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, sales de carboxlmetllcelulosa, alginatos, resinas de intercambio iónico, gomas, quitina, arcillas, goma gelan, copolímeros de polacrlllna entrelazados, agar, gelatina, dextrinas, goma laca y combinaciones de ellas.

25. El método de la reivindicación 23, en donde los excipientes llpófllos que forman película Incluyen aceites vegetales hidrogenados, de castor, aceites minerales, ceras de ácidos grasos y sales de ácidos grasos con una longitud de cadena de carbono de C6 a C2o, que es ramificada, no ramificada, insaturada, parcialmente saturada y sus combinaciones, estearato de magnesio y/o calcio, paraflna, cetil alcohol, cetil estearll alcohol, monoestearato de glicerilo, lanolina, lanolln alcoholes, éteres de polietilengllcol de n-alcanoles, derivados de polloxietilen- aceite de castor, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano, estearatos de polietileno, ásteres de sorbitano, estearil alcohol, dibehenato de glicerina, estearilfumarato de sodio, dlestearato de glicerina y combinaciones de ellos.

26. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 en donde los excipientes que forman película están presentes en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 60 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 3 % en peso a aproximadamente 60 % en peso, más preferiblemente de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 60 % en peso, basada en el peso total de la formulación.

27. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 26, en donde antes del paso d) se añade un ácido soluble en agua.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en donde dicho ácido soluble en agua es seleccionado preferiblemente de ácidos en forma sólida tales como ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico o ácido málico y combinaciones de ellos.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el ácido o sus combinaciones están presentes en cantidades de hasta 10% en peso, preferiblemente hasta 8 % en peso, aún más preferiblemente hasta 5% en peso, basadas en peso total de la formulación.

30. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 29, en donde el paso de granulación e) es seguido por un paso de compactación f)

31. El método de la reivindicación 30, en donde el paso de compactación f) es formación de pellas o tabletas.

32. Uso de carbonato de calcio natural o sintético transformado en funcional en formulación gastrorretentiva de flotación instantánea de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

33. Uso de carbonato de calcio natural o sintético transformado en funcional, en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 30 para la preparación de una formulación gastrorretentiva de flotación instantánea.

34. Tabletas, mini-tabletas, gránulos, cápsulas o pellas, que incluyen la formulación gastrorretentiva de flotación instantánea de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

35. Tabletas, mini-tabletas, gránulos, cápsulas o pellas, que incluyen la formulación gastrorretentiva de flotación Instantánea, en donde dicha formulación es obtenida por cualquiera de los métodos de las reivindicaciones 14 a 31.