Composiciones proteicas biocompatibles de fase invertible.

Una composición de fase invertible producida combinando:

(a) un sustrato proteico líquido,

y

(b) una composición de reticulación líquida que comprende un agente de reticulación macromolecular; y

en la que dicho agente de reticulación macromolecular es un producto reactivo de un exceso de un agente de reticulación y un polímero fisiológicamente aceptable seleccionado de un glicosoaminoglicano; y

en la que la composición experimenta una transición de fase de un primer estado líquido a un segundo estado sólido.

Composiciones proteicas biocompatibles de fase invertible

INTRODUCCIÓN

Un número de composiciones sellantes han pasado a estar disponibles para controlar la fuga de fluido en un lugar quirúrgico, así como para otras aplicaciones. Sin embargo, las composiciones sellantes actualmente disponibles pueden sufrir serias limitaciones con respecto al campo en el que se pueden usar, así como su 10 biocompatibilidad y sus propiedades físicas. Efectos secundarios, como la inflamación, la formación fibrosa aguda en el lugar de la herida, la toxicidad, la incapacidad de usarse en un campo ensangrentado, las malas propiedades físicas del sellante, y la mala adhesión al lugar quirúrgico, pueden tener un serio impacto en el paciente y como resultado pueden jugar un papel significativo en la eficacia a largo plazo de la reparación. Asimismo, los sellantes útiles tienen propiedades que pueden hacerles más efectivos para la aplicación quirúrgica. Características, como la capacidad de estar localizado en una ubicación específica, los tiempos de polimerización adecuadamente largos o cortos, y las características de resorción in vivo adecuadas, son vitales para una finalización exitosa del procedimiento de sellado.

La patente FR-2-754-268 da a conocer una composición adhesiva biocompatible que comprende colágeno o gelatina disuelta y al menos un polialdehído macromolecular biodegradable. Robert y col., "Chemistr y for peptide and rotein PEGylation", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS vol. 54, núm. 4, 2002 proporciona una revisión de las químicas de PEGilación de primera y segunda generación.

Así pues, hay una necesidad continuada del desarrollo de nuevas composiciones biocompatibles para el 25 uso como sellantes, así como del uso en otras aplicaciones.

RESUMEN

Se proporcionan composiciones proteicas biocompatibles de fase invertible y procedimientos para hacer y usar las mismas. Las composiciones de fase invertible de acuerdo con aspectos de la invención se preparan combinando un sustrato proteico líquido y un componente de reticulación líquido, donde el componente de reticulación líquido incluye un agente de reticulación macromolecular; y en las que dicho agente de reticulación macromolecular es un producto reactivo de un exceso de un agente de reticulación y un polímero fisiológicamente aceptable seleccionado de un glicosoaminoglicano; y en las que la composición experimenta una transición de fase de un primer estado líquido a un segundo estado sólido. El agente de reticulación macromolecular se produce combinando un exceso de un agente de reticulación, por ejemplo, un dialdehído tratado térmicamente, con una cantidad de un polímero fisiológicamente aceptable, como un glicosoaminoglicano. El exceso de agente de reticulación y el polímero fisiológicamente aceptable reaccionan para producir un agente de reticulación macromolecular. Al combinarse el agente de reticulación macromolecular con el sustrato proteico, el agente de reticulación macromolecular reacciona con las proteínas en el componente del sustrato para producir una composición final caracterizada por la presencia de una red interpenetrante.

También se proporcionan equipos para el uso en la preparación de las composiciones en cuestión. Las composiciones en cuestión, los equipos y los sistemas encuentran uso en una variedad de aplicaciones diferentes. 45 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA

La FIG. 1 proporciona una tabla de resultados observados con diferentes composiciones sellantes, como se describe en la Sección experimental, más adelante. 50 DESCRIPCIÓN DETALLADA

Se proporcionan composiciones proteicas biocompatibles de fase invertible y procedimientos para hacer y usar las mismas. Las composiciones de fase invertible en cuestión se preparan combinando un sustrato proteico 55 líquido y una composición de reticulación líquida, donde la composición de reticulación líquida incluye un agente de reticulación macromolecular; y en las que dicho agente de reticulación macromolecular es un producto reactivo de un exceso de un agente de reticulación y un polímero fisiológicamente aceptable seleccionado de un glicosoaminoglicano; y en las que la composición experimenta una transición de fase de un primer estado líquido a un segundo estado sólido.

También se proporcionan equipos para el uso en la preparación de las composiciones en cuestión. Las composiciones en cuestión, los equipos y los sistemas encuentran uso en una variedad de aplicaciones diferentes.

Antes de que la presente invención se describa en mayor detalle, se debe entender que esta invención no está limitada a formas de realización particulares descritas, así pues puede, por supuesto, variar. También se debe entender que la terminología usada en este documento sólo tiene el fin de describir formas de realización particulares, y no está destinada a ser limitadora, ya que el ámbito de la presente invención estará limitado sólo por las reivindicaciones anexas.

Donde se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior a menos que el contexto claramente dicte lo contrario, terminología como "únicamente", "sólo" y similares en conexión con la mención de los elementos de las reivindicaciones, o el uso de una limitación "negativa".

Como será evidente para los expertos en la materia al leer esta divulgación, cada una de las formas de realización individuales descritas e ilustradas en este documento tienen componentes separados y características que se pueden separar fácilmente de o combinar con las características de cualquiera de las otras diversas formas de realización sin desviarse del ámbito de la presente invención. Cualquier procedimiento mencionado se puede llevar a cabo en el orden de eventos mencionados o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible.

Al describirse aún más la invención en cuestión, las composiciones de fase invertible de acuerdo con la invención se describen primero en mayor detalle, seguido de una revisión de aplicaciones en las que las composiciones encuentran uso, así como una revisión de los equipos y los sistemas que encuentran uso al hacerse o usarse las composiciones de fase invertible en cuestión.

COMPOSICIÓN PROTEICA BIOCOMPATIBLE DE FASE INVERTIBLE

Como se resume anteriormente, la invención en cuestión proporciona una composición proteica biocompatible de fase invertible. La composición, con el paso del tiempo, experimenta una inversión de fase de un 30 primer estado líquido a un segundo estado sólido. En el primer estado líquido, la composición de fase invertible tiene una viscosidad suficiente de tal manera que se le puede hacer que fluya a través de una cánula médica o rociar sobre un lugar de tejido objetivo. Las composiciones de fase invertible están caracterizadas por ser capaces de unir tejido en entornos tanto mojados (por ejemplo, sangre) como secos, donde la adhesión de la composición al tejido es excepcionalmente fuerte. Un aspecto de las composiciones es que, una vez que se aplican a una ubicación de tejido objetivo, permanecen en la ubicación de tejido objetivo. Un aspecto adicional de las composiciones en cuestión es que son bien toleradas por el cuerpo y no provocan una respuesta inflamatoria sustancial, si es que la hay.

Las composiciones proteicas de fase invertible en cuestión se preparan combinando o mezclando un 40 sustrato proteico líquido con una composición de reticulación líquida como se da a conocer en la reivindicación 1.

Cada uno de estos componentes o composiciones precursoras se revisa ahora por separado en mayor detalle.

Composición de agente reticulante [0015] Como se indica anteriormente, la composición de fase invertible se produce combinando un sustrato proteico líquido, como se describe anteriormente, con una composición de agente reticulante líquida que incluye un agente de reticulación macromolecular. Mientras que la viscosidad del componente de reticulación puede variar, en 50 ciertas formas de realización se aproxima a la viscosidad del componente proteico, expresada en centistokes (cSt) a 25ºC aproximadamente, oscilando entre 10 cSt y 150 cSt, como de 30 cSt a 70 cSt. El componente de reticulación se puede esterilizar de acuerdo con cualquier protocolo conveniente, donde los protocolos de esterilización de interés incluyen, pero no están limitados a: gamma, rayo de electrones, y similares. El componente de reticulación líquido es estable durante el almacenamiento. Por estable durante el almacenamiento se quiere decir que el sustrato 55 se puede mantener bajo condiciones de almacenamiento, como a temperatura ambiente durante un periodo... [Seguir leyendo]

1. Una composición de fase invertible producida combinando:

(a) un sustrato proteico líquido, y (b) una composición de reticulación líquida que comprende un agente de reticulación macromolecular; y en la que dicho agente de reticulación macromolecular es un producto reactivo de un exceso de un agente de 10 reticulación y un polímero fisiológicamente aceptable seleccionado de un glicosoaminoglicano; y en la que la composición experimenta una transición de fase de un primer estado líquido a un segundo estado sólido.

2. La composición de fase invertible de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho glicosoaminoglicano es hialuronano.

3. La composición de fase invertible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho sustrato proteico líquido comprende un material proteico seleccionado del grupo que consiste en: 20 albúmina, elastina, fibrina y formas de colágeno solubles e insolubles y combinaciones de los mismos.

4. La composición de fase invertible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho sustrato proteico comprende además al menos uno de un agente adherente, un plastificante, y un carbohidrato.

5. La composición de fase invertible de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho agente de reticulación comprende un aldehído, como glutaraldehído, en la que dicho glutaraldehído opcionalmente se estabiliza térmicamente.

6. Un procedimiento de producir una composición de fase invertible, combinando dicho procedimiento:

(a) un sustrato proteico líquido; y

(b) una composición de reticulación líquida que comprende un agente de reticulación macromolecular;

para producir dicha composición de fase invertible; y en el que dicho agente de reticulación macromolecular es un producto reactivo de un exceso de un agente de reticulación y un polímero fisiológicamente aceptable seleccionado de un glicosoaminoglicano; y en el que la composición experimenta una transición de fase de un primer estado líquido a un segundo estado sólido.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho glicosoaminoglicano es 45 hialuronano.

8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que dicho sustrato proteico comprende un material proteico seleccionado del grupo que consiste en: albúmina, elastina, fibrina y formas de colágeno solubles e insolubles y combinaciones de los mismos.

9. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que dicho agente de reticulación comprende un aldehído, como glutaraldehído, en el que dicho glutaraldehído opcionalmente se estabiliza térmicamente.

10. Una composición de fase sólida producida mediante el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9.

11. Un equipo para producir una composición de fase invertible, comprendiendo dicho equipo:

(a) un sustrato proteico; y (b) una composición de reticulación que comprende un agente de reticulación macromolecular; y 5 (c) un dispositivo de administración de fluido de fase invertible; y en el que dicho agente de reticulación macromolecular es un producto reactivo de un exceso de un agente de reticulación y un polímero fisiológicamente aceptable seleccionado de un glicosoaminoglicano; y en el que la composición experimenta una transición de fase de un primer estado líquido a un segundo estado sólido.

12. El equipo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho glicosoaminoglicano es hialuronano.