Composiciones farmacéuticas acuosas autoconservadas.

Una composición oftálmica autoconservada, multidosis, comprendiendo dicha composición una cantidad antimicrobiana eficaz de un sistema conservante que comprende de 0,

5 a 6,0 % en peso de un complejo borato/poliol e iones de cinc proporcionados en la forma de cloruro de cinc a una concentración del 0,0005 al 0,005 % p/v.

Composiciones farmacéuticas acuosas autoconservadas Antecedentes de la invención La presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas autoconservadas. Más específicamente, la presente invención se dirige al suministro de composiciones farmacéuticas acuosas multidosis que se han formulado de modo que tengan suficiente actividad antimicrobiana para satisfacer los requisitos de eficacia de conservación de la Farmacopea de Estados Unidos ("USP") y de las guías análogas en otros países, sin requerir una conservación antimicrobiana convencional, tal como cloruro de benzalconio, policuaternio-1, peróxido de hidrógeno (por ejemplo, perborato sódico) , o agentes que contienen cloro. La habilidad para alcanzar la autoconservación se basa en una combinación única de los criterios y componentes de la formulación.

Se requiere que muchas composiciones farmacéuticas sean estériles (es decir, libres de bacterias, hongos y otros microorganismos patógenos) . Ejemplos de tales composiciones incluyen: soluciones y suspensiones que se inyectan en los cuerpos de humanos u otros mamíferos; cremas, lociones, soluciones u otras preparaciones que se aplican tópicamente a heridas, abrasiones, quemaduras, sarpullidos, incisiones quirúrgicas, u otras afecciones en las que la piel no está intacta; y diversos tipos de composiciones que se aplican o bien directamente al ojo (por ejemplo, lágrimas artificiales, soluciones de irrigación y productos farmacéuticos) , o se aplican a aparatos que entrarán en contacto con el ojo (por ejemplo, lentillas) .

Los tipos de composiciones anteriores se pueden fabricar en condiciones estériles mediante procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la materia. Sin embargo, una vez que se abre el envase de un producto, de manera que la composición contenida en él se expone a la atmósfera y a otras fuentes potenciales de contaminación microbiana (por ejemplo, las manos de un paciente humano) , se puede comprometer la esterilidad del producto. Tales productos típicamente se usan múltiples veces por el paciente, y por lo tanto frecuentemente se dice que son de una naturaleza "multidosis".

Debido a la exposición frecuente, repetida de los productos multidosis al riesgo de contaminación microbiana, se necesita emplear unos medios para impedir que tal contaminación ocurra. Los medios empleados pueden ser: (i) un agente químico que previene la proliferación de microbios en una composición, al que se hace referencia en el presente documento como un "conservante antimicrobiano"; o (ii) un sistema de envasado que previene o reduce el riesgo de que los microbios alcancen una composición del producto farmacéutico dentro de un envase.

Las composiciones oftálmicas multidosis previas generalmente han contenido uno o más conservantes antimicrobianos para impedir la proliferación de bacterias, hongos y otros microbios. Tales composiciones pueden entrar en contacto con la córnea bien directa o indirectamente. La córnea es particularmente sensible a los agentes químicos exógenos. Consecuentemente, para minimizar los potenciales efectos dañinos en la córnea, es preferible usar conservantes antimicrobianos que son relativamente no tóxicos para la córnea, y usar tales conservantes a las concentraciones más bajas posibles (es decir, las cantidades mínimas requeridas para llevar a cabo sus funciones antimicrobianas) .

A veces es difícil conseguir el equilibrio entre la eficacia antimicrobiana y los potenciales efectos toxicológicos de los conservantes antimicrobianos. Más específicamente, la concentración de un agente antimicrobiano necesaria para la conservación de las formulaciones oftálmicas de la contaminación microbiana puede crear el potencial para los efectos toxicológicos en la córnea y/u otros tejidos oftálmicos. Usar concentraciones más bajas de los agentes antimicrobianos generalmente ayuda a reducir el potencial para tales efectos toxicológicos, pero las concentraciones más bajas pueden ser insuficientes para conseguir el nivel de eficacia biocida requerido (es decir, conservación antimicrobiana) .

El uso de un nivel inadecuado de conservación antimicrobiana puede crear el potencial para la contaminación microbiana de las composiciones y las infecciones oftálmicas que resultan de tales contaminaciones. Esto también es un problema grave, dado que las infecciones oftálmicas que implican Pseudomonas aeruginosa u otros microorganismos virulentos pueden conducir a la pérdida de la función visual o incluso a la pérdida del ojo.

Por lo tanto, se necesitan medios para aumentar la actividad de los agentes antimicrobianos y que así se puedan usar concentraciones muy bajas de los agentes sin incrementar el potencial para los efectos toxicológicos o someter a los pacientes a unos riesgos de contaminación microbiana inaceptables y que den como resultado infecciones oftálmicas.

Las composiciones oftálmicas generalmente se formulan como soluciones isotónicas, tamponadas. Un enfoque para aumentar la actividad antimicrobiana de tales composiciones es incluir en las composiciones componentes multifuncionales. Además de llevar a cabo sus funciones principales, estos componentes multifuncionales también sirven para aumentar la actividad antimicrobiana total de las composiciones.

Se pueden consultar las siguientes publicaciones para más antecedentes en relación con el uso de los componentes multifuncionales para aumentar la actividad antimicrobiana de las composiciones oftálmicas:

1. Patente de Estados Unidos Nº 5.817.277 (Mowrey-McKee, y col.; trometamina) ;

2. Patente de Estados Unidos Nº 6.503.497 (Chowhan, y col.; complejos borato/poliol) ;

3. Patente de Estados Unidos Nº 5.741.817 (Chowhan, y col.; aminoácidos de bajo peso molecular tales como glicina) ;

4. Patente de Estados Unidos Nº 6.319.464 (Asgharian; aminoalcoholes de bajo peso molecular) ; y

5. Aplicación de la Publicación de la Patente de Estados Unidos Nº US 2002/0122831 A1 (Mowrey-McKee, y col.; bis-aminopolioles) .

La presente invención también se basa en parte en el descubrimiento de que el cinc aumenta aún más la actividad antimicrobiana de las composiciones oftálmicas que contienen complejos borato/poliol del tipo descrito en el presente documento. Se conoce bien el uso de cinc para aumentar la actividad antimicrobiana de las composiciones farmacéuticas, incluyendo las soluciones oftálmicas. Véase, por ejemplo, los siguientes artículos y las publicaciones de patentes, así como la Patente de Estados Unidos Nº 6.348.190 y el documento JP 2003-104870, citados anteriormente.

McCarthy, "Metal Ions and Microbial Inhibitors", Cosmetic & Toiletries, 100:69-72 (febrero 1985) ;

Zeelie, y col., "The Effects of Selected Metal Salts on the Microbial Activities of Agents used in the Pharmaceutical and Related Industries", Metal Compounds in Environment and Life, 4:193-200 (1992) ;

Zeelie, y col., "Effects of Copper and Zinc Ions on the Germicidal Properties of Two Popular Pharmaceutical Antiseptic Agents, Cetylpyridinium Chloride and Povidone-iodine", Analyst, 123:503-507 (marzo 1998) ;

McCarthy, y col., "The Effect of Zinc Ions on the Antimicrobial Activity of Selected Preservatives", Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. 41 (1989) ;

Patente de Estados Unidos Nº 6.482.799 (Tuse, y col.) ;

Patente de Estados Unidos Nº 5.320.843 (Raheja, y col.) ;

Patente de Estados Unidos Nº 5.221.664 (Berkowitz, y col.) ;

Patente de Estados Unidos Nº 6.034.043 (Fujiwara, y col.) ;

Patente de Estados Unidos Nº 4.522.806 (Muhlemann, y col.) ;

Patente de Estados Unidos Nº 6.017.861 (Fujiwara, y col.) ; y Patente de Estados Unidos Nº 6.121.315 (Nair, y col.) .

Sin embargo, el uso de iones de cinc en combinación con complejos borato/poliol, como se describe en el presente documento no se desvela o sugiere mediante la materia previa.

Las composiciones de la presente invención son productos multidosis que no contienen un conservante antimicrobiano convencional (por ejemplo, cloruro de benzalconio) , pero que también se preservan de la contaminación microbiana. Tales composiciones se han referido en la materia como "libres de conservantes" (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.597.559 publicada por Olejnik, y col.) . Las composiciones que se preservan de la contaminación microbiana como resultado de la actividad antimicrobiana inherente de uno o más componentes de las composiciones también se refieren en la materia como "autoconservadas" (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 6.492.361 publicada por Muller, y col.) .

Se pueden consultar las siguientes publicaciones para más antecedentes en relación con las composiciones... [Seguir leyendo]

1. Una composición oftálmica autoconservada, multidosis, comprendiendo dicha composición una cantidad antimicrobiana eficaz de un sistema conservante que comprende de 0, 5 a 6, 0 % en peso de un complejo borato/poliol e iones de cinc proporcionados en la forma de cloruro de cinc a una concentración del 0, 0005 al 0, 005 % p/v.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición es una solución oftálmica acuosa que tiene suficiente actividad antimicrobiana como para satisfacer los requisitos de eficacia del conservante de la USP.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente al menos un agente 10 terapéuticamente activo.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el agente terapéuticamente activo es un análogo de prostaglandina.

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el análogo de prostaglandina es travoprost.

6. Un procedimiento para aumentar la actividad antimicrobiana de una composición farmacéutica oftálmica acuosa,

que comprende incluir una cantidad antimicrobiana eficaz de un sistema conservante que comprende de 0, 5 a 6, 0 % en peso de un complejo borato/poliol e iones de cinc proporcionados en la forma de cloruro de cinc a una concentración del 0, 0005 al 0, 005 % p/v.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la composición es una solución oftálmica autoconservada, multidosis, que tiene suficiente actividad antimicrobiana como para satisfacer los requisitos de 20 eficacia del conservante de la USP.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la composición contiene al menos un agente terapéuticamente activo.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el agente terapéuticamente activo es un análogo de prostaglandina.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el análogo de prostaglandina es travoprost.