Una forma farmacéutica que contiene dos principios activos farmacéuticos en diferentes formas físicas.

Una forma farmacéutica para la administración de dos principios activos farmacéuticos a un sujeto,

que comprende una primera composición farmacéutica que comprende un primer principio activo farmacéutico y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en una primera forma física seleccionada a partir del grupo constituido por una forma en polvo, gránulos, pildoritas, microesferas o minicomprimidos y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo principio activo farmacéutico y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en una segunda forma física seleccionada a partir del grupo constituido por una forma en gránulos, pildoritas, microesferas, minicomprimidos o comprimidos, donde dicho primer principio activo farmacéutico es fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y dicho segundo principio activo farmacéutico es olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y donde dichas primera y segunda formas físicas se seleccionan para que sean diferentes para minimizar las interacciones entre dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas y para permitir la separación de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas para su análisis en función de la diferencia de tamaño.

Una forma farmacéutica que contiene dos principios activos farmacéuticos en diferentes formas físicas Campo técnico

La presente invención se refiere a la formulación de dos o más composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica.

Antecedentes de la técnica

Se dispone de preparaciones farmacéuticas que se basan en la dosificación concomitante de dos o más principios activos farmacéuticos (API, por sus siglas en inglés). Se ha dispuesto de varios medios para lograr esta dosificación de múltiples API que incluyen formas farmacéuticas discretas para cada API, contenido en un envase único, múltiples API en la forma farmacéutica, múltiples capas de diferentes API en un comprimido.

El suministro de un envasado tal como el blíster que contiene formas farmacéuticas separadas para cada API no se prefiere ya que la persona que administra el API, incluido el propio paciente, puede confundir los diferentes fármacos con la consiguiente sobredosis de un API mientras que el segundo API no se administra en absoluto. El documento EP 1353 divulga una composición farmacéutica que contiene amlodipina y atorvastatina que se puede formular en una forma farmacéutica única convencional o como parte de un kit que contiene formas farmacéuticas separadas para cada API.

El documento US 23/2126 divulga combinaciones fijas de fluoxetina y olanzapina.

La patente de EE. UU. N.° 6.417.191 divulga la combinación de abacavir con lamivudina y opcionalmente también zidovudina mediante una simple mezcla de estos compuestos y la formulación con un portador adecuado. Sin embargo, múltiples API en una forma farmacéutica única pueden presentar problemas de interacción de los API entre sí, de un API con un excipiente y/o que los diferentes API requieran diferentes características de liberación tal como la tasa de liberación o la proximidad de liberación en el tubo gastrointestinal, por ejemplo, en el estómago, intestino grueso o delgado, o colon.

Muchos API exhiben alguna forma de interacción con otros API y/o con uno o más de los muchos excipientes farmacéuticamente aceptables comúnmente utilizados. Una interacción clásica de este tipo es la reacción de Maillard entre un API que contiene un grupo de tipo amina primaria y la lactosa, un agente de relleno extremadamente común. Esta interacción forma un compuesto de tipo lactósido que puede no exhibir ningún efecto terapéutico, puede causar que el producto fracase o, peor aún, el compuesto de tipo lactósido puede ser tóxico y causar efectos secundarios dañinos. Esta interacción con la lactosa se puede observar con API tales como los aminoácidos, aminofilina, anfetaminas y lisinopril.

Otra interacción muy conocida es la de algunos de los compuestos inhibidores de la bomba de protones comunes y los excipientes ácidos. API tales como el omeprazol, pantoprazol y lansoprazol son compuestos lábiles en medio ácido que se han proporcionado como productos con un recubrimiento entérico para sortear el medio ácido del estómago y liberar el API más adelante en el tubo Gl donde el pH es más elevado y el entorno no degradará el API antes de que pueda ser absorbido. Sin embargo, los polímeros de recubrimiento entérico más comunes también tienen una naturaleza ácida. Por lo tanto, estos API contenidos en el núcleo del comprimido, pildorita o microesfera requieren una protección adicional frente al polímero de recubrimiento entérico ácido.

Se muestra un ejemplo de cuán difícil puede ser formular productos combinados con respecto a la selección del excipiente con el API, olanzapina, que se ha observado que interacciona con la celulosa microcristalina, un agente de relleno y desintegrante comúnmente utilizado. Este producto también se comercializa como un tratamiento combinado con fluoxetina. Tal como se ha afirmado anteriormente, la lactosa interacciona con las aminas primarias y la fluoxetina es una amina primaria, de modo que existe la posibilidad de una interacción entre estos dos ingredientes. Por lo tanto, se requeriría reemplazar el agente de relleno con el fin de formular la fluoxetina en un comprimido. Otro agente de relleno de elección común es la celulosa microcristalina, sin embargo, debido a su interacción con la olanzapina, no se puede utilizar en una forma farmacéutica única que contenga fluoxetina y olanzapina. Por lo tanto, se vuelve cada vez más difícil formular más de un API en una forma farmacéutica única con excipientes aceptables que no interaccionen con uno o más de los API u otros excipientes.

Hay problemas adicionales asociados con los comprimidos de múltiples capas ya que se requiere un equipo de compresión especializado para la preparación. Además, las capas separadas puede que no eliminen las interacciones entre los API o entre el API y el excipiente. Se pueden utilizar capas adicionales de un material de separación inerte pero esto incrementa el tiempo, coste y complejidad de la formulación del comprimido. El documento WO 24/6355 divulga un ejemplo de un comprimido multicapa que comprende un triptano en una capa y naproxeno en otra capa. Existe opcionalmente una capa de separación entre las dos capas que contienen los API. El documento WO 1/35941 divulga una combinación de clorhidrato de metformina y una tiazolidinediona

("glitazona") donde cada API se dispersa en su propio portador farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida cada una de las composiciones separadas está contenida en zonas separadas en una forma farmacéutica única, por ejemplo, como capas separadas comprimidas de un comprimido multicapa.

Como alternativa, se puede pulverizar una capa de un polímero que forme una película y contenga API sobre un núcleo que contenga opcionalmente un API. Sobre esto se pueden pulverizar posteriormente capas adicionales que comprendan el mismo API, o uno diferente, y/o alguna forma de recubrimiento polimérico cosmético, protector o con una tasa de liberación controlada. Tales recubrimientos cosméticos pueden ser un recubrimiento de color para un atractivo comercial, para una presentación del producto mejorada, para enmascarar sabores y para diferenciar el producto. Los recubrimientos protectores se pueden utilizar como barreras contra la humedad o protección contra entornos ácidos. Los recubrimientos con una tasa de liberación controlada pueden tener una solubilidad dependiente del pH específica tal como los recubrimientos entéricos, recubrimientos insolubles a un pH utilizados con un sistema de bombeo osmótico y un hueco minúsculo en el recubrimiento para controlar la liberación del API o polímeros hinchables que controlan la tasa de liberación de la sustancia que es el API. Existe constancia de muchos recubrimientos en la industria para cada tipo de recubrimiento mencionado anteriormente. El documento WO 24/6355 también divulga un ejemplo donde se incluye succinato de sumatriptán en un recubrimiento de tipo película que se aplica a un núcleo que contiene naproxeno de sodio. El documento WO 24/38428 divulga una formulación que contiene clorhidrato de tramadol y acetaminofeno para proporcionar la liberación controlada del API del núcleo y una liberación más rápida del API del recubrimiento. El documento WO 98/6385 divulga un núcleo recubierto similar donde el núcleo y el recubrimiento contienen independientemente al menos un API, diferentes entre sí.

Tales productos con capas pulverizadas requieren mucho tiempo para su fabricación y, en consecuencia, tienen un coste y una complejidad de fabricación más elevados. Además, la cantidad de API utilizado en la solución de recubrimiento debe ser mayor que la cantidad requerida debido a que parte de la solución de recubrimiento pasa a través del lecho del comprimido y es capturado fuera de la bandeja de recubrimiento. La uniformidad de la dosis también es difícil de lograr con lo que el subsiguiente coeficiente estadístico de variación es potencialmente demasiado elevado para ser aceptable para su lanzamiento comercial. Las patentes de EE. UU. N.os 5.26.56 y 5.516.531 divulgan microesferas de azúcar que tienen un núcleo recubierto con un aglutinante y un polvo de pulverización que contiene un fármaco e hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

La patente de EE. UU. N.° 6.15.577 divulga pildoritas de dipiridamol encapsulado con un comprimido de ácido acetilsalicílico. El componente ácido acetilsalicílico no está exento de ácido acético, que se forma por escisión del ácido acetilsalicílico durante el almacenamiento, y el ácido acético reacciona con dipiridamol para formar sales y ásteres higroscópicos y de esta manera lo degrada. Por lo tanto, el comprimido se recubre con una suspensión de recubrimiento que comprende sacarosa, goma arábiga y talco, con el objetivo de separar... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica para la administración de dos principios activos farmacéuticos a un sujeto, que comprende una primera composición farmacéutica que comprende un primer principio activo farmacéutico y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en una primera forma física seleccionada a partir del grupo constituido por una forma en polvo, gránulos, pildoritas, microesferas o minicomprimidos y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo principio activo farmacéutico y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en una segunda forma física seleccionada a partir del grupo constituido por una forma en gránulos, pildoritas, microesferas, minicomprimidos o comprimidos, donde dicho primer principio activo farmacéutico es fluoxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y dicho segundo principio activo farmacéutico es olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y donde dichas primera y segunda formas físicas se seleccionan para que sean diferentes para minimizar las interacciones entre dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas y para permitir la separación de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas para su análisis en función de la diferencia de tamaño.

2. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 donde dicha composición farmacéutica comprende una formulación de liberación instantánea y dicha segunda composición farmacéutica comprende una formulación de liberación prolongada.

3. La forma farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde la fluoxetina es clorhidrato de fluoxetina.

4. La forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la composición de olanzapina no contiene celulosa microcristalina y la composición de fluoxetina no contiene lactosa.

5. La forma farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que está en forma de una cápsula de gelatina dura rellenada con dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas.

6. La forma farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha primera composición farmacéutica o dicha segunda composición farmacéutica está recubierta.

7. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 en la que la forma farmacéutica está constituida por (peso/unidad

(mg)):

8. Un método de formulación de una forma farmacéutica que comprende dos principios activos farmacéuticos, que comprende:

proporcionar una primera composición farmacéutica que comprende un primer principio activo farmacéutico y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en una primera forma física seleccionada a partir del grupo constituido por una forma en polvo, gránulos, pildoritas, microesferas o minicomprimidos; y

proporcionar una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo principio activo

farmacéutico y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en una segunda forma física seleccionada a partir del grupo constituido por una forma en gránulos, pildoritas, microesferas, minicomprimidos o comprimidos; y

combinar dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas en dicha forma farmacéutica;

donde dicho primer principio activo farmacéutico es clorhidrato de fluoxetina y dicho segundo principio

activo farmacéutico es olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, y

donde dichas primera y segunda formas físicas se seleccionan para que sean diferentes para minimizar las

interacciones entre dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas y para permitir la separación de

dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas para su análisis en función de la diferencia de

tamaño.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8 que comprende rellenar una cápsula de gelatina dura con primera dicha composición farmacéutica y añadir dicha segunda composición farmacéutica.

1. El método de acuerdo con la reivindicación 8 en el que dicha forma farmacéutica está constituida por (peso/unidad (mg)):

11. Un método de preparación de una forma farmacéutica que comprende dos principios activos farmacéuticos para el análisis de dichos principios activos farmacéuticos, comprendiendo dicha forma farmacéutica una primera composición farmacéutica que comprende un primer principio activo farmacéutico, donde dicho primer principio activo farmacéutico es clorhidrato de fluoxetina, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en una primera forma física seleccionada a partir del grupo constituido por una forma en polvo, gránulos, pildoritas, microesferas o minicomprimidos, y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo principio activo farmacéutico, donde dicho segundo principio activo farmacéutico es olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en una segunda forma física seleccionada a partir del grupo constituido por una forma en gránulos, pildoritas, microesferas, minicomprimidos o comprimidos, donde se realiza la separación de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas para su análisis en función de la diferencia de tamaño.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11 que comprende cribar dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas para separarlas.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 11 que comprende seleccionar manualmente dicha segunda composición farmacéutica de dicha primera composición farmacéutica en función de un juicio visual del tamaño.