Tetraciclodipiranil cumarinas y los usos anti VIH y anti-tuberculosis de las mismas.

Un compuesto de fórmula general (I) :

o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono; ---en el anillo C es un enlace sencillo carbonooxígeno;

en el anillo D es un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono;

X es O o S; R1 es alquilo C1-6; R2 es H o halógeno R3 es un metileno sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 es H,

R5y R6 son ambos grupos metilo; R7 es H o alquilo C1-6; R8 es H o alcoxilo C1-6; con la condición de que cuando en el anillo D es un enlace sencillo carbono-carbono, R8 sea alcoxilo; cuando R7 y R8 son H,

en el anillo D sea un doble enlace carbono-carbono.

Tetraciclodipiranil cumarinas y los usos anti VIH y anti-tuberculosis de las mismas

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la infección por el virus de inmunodeficiencia humano tipo 1 (VIH-1) y que poseen actividades anti-Mycobacterium tuberculosis (TB) . La presente invención también se refiere a la síntesis de los compuestos y al uso de tales compuestos como fármacos candidatos eficaces para el

tratamiento de las infecciones por VIH-1 y/o TB en pacientes. Más específicamente, esta invención se refiere a ciertos derivados tetracíclicos de la dipirano cumarina que poseen actividades tanto anti-VIH-1 como anti-TB.

Antecedente de la invención El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) causada por la infección por VIH es una enfermedad infecciosa maligna que afecta la salud humana, y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en seres humanos. Desde que se informó del primer caso de SIDA en EE. UU. en 1981, la FDA ha aprobado un total de 22 fármacos diferentes para el tratamiento de pacientes de SIDA en clínicas. Aunque se ha utilizado un tratamiento de combinación con éxito de terapia anti-retroviral altamente activa (HAART) , la mayoría de los pacientes con SIDA no se pueden curar hasta ahora. Debido a que los fármacos anti-VIH que se lanzan actualmente son caros y tóxicos, la administración de una terapia a largo plazo a pacientes infectados por el VIH es difícil. Además, la aparición de resistencias a los fármacos ocurre frecuentemente dando lugar a que se tenga que parar la terapia. Por lo tanto una meta que han buscado durante mucho tiempo países y farmacólogos es el desarrollo de fármacos altamente eficaces contra no solo las cepas silvestres sino también contra las cepas resistentes de VIH, que tengan propiedades de baja toxicidad y que no sean caros.

En 1992, los investigadores del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. informaron de 8 nuevos derivados de la dipirano-cumarina que contenían anillos tricíclicos y tetracíclicos con actividades anti-VIH-1 (J. MED. CHEM. 1992, 35, 2735) , que se habían aislado por primera vez a partir de una planta de la selva tropical (Callophylum 30 lanigerum) en Malasia. Entre ellos, el más activo (+) -calanolida A (2) mostraba un valor de la CE50 de 0, 1 !M y un valor de CT50 de 20 !M, respectivamente. El índice terapéutico (IT) se sitúa en 16-279 (J. MED. CHEM. 1996, 39, 1303) . Cuando se alcanza la concentración de 0, 1 !M, la (+) -calanolida A no solo inhibía la replicación del VIH-1 sino que también protegía las células CEM-SS (células linfoblásticas T humanas) del ataque del VIH-1. La (+) calanolida A es activa contra las cepas resistentes al AZT (G-9106) del VIH-1 así como el TIBO de las cepas resistentes A17 a la piridona. Los estudios experimentales han demostrado además que la (+) -calanolida A es sinérgica con los inhibidores de los nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) de primera línea contra el VIH-1 tales como el AZT y otro NNRTI contra el VIH en la práctica clínica actual. En consecuencia. se ha confirmado que la (+) -calanolida A es un nuevo inhibidor de no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH-1.

La investigación reciente in vitro también demostró que los compuestos del fármaco anti-HIV-1 que se producen naturalmente de la Calophyilum son activos contra TB (Bioorg. Med. Chem., 2004, 1199-1207) . La (+) -calanolida A inhibía el crecimiento de la cepa H37Rv con una CIM90 de 3, 13 !g/ml. Muchos pacientes con SIDA morían como resultado de una variedad de infecciones, algunas de las cuales a menudo eran causadas por Mycobacterium

tuberculosis. Encontrar un nuevo compuesto activo que pueda inhibir directamente el virus VIH y sea anti-TB tiene una significación importante en los estudios de prolongación de la vida de los pacientes con SIDA y la reducción de la tasa de mortalidad de los pacientes producida por la infección TB.

En el tratamiento de pacientes con infecciones por VIH y TB, las estrategias actuales, tales como las estrategias 50 HAART y los fármacos antituberculosis, siempre pueden dar lugar a efectos secundarios relacionados que incluyen náuseas, vómitos, prurito, función hepática anormal y similares, la terapia para el VIH se tiene que parar. Los tratamientos intermitentes producen una alta probabilidad de infecciones víricas. Por tanto, tiene un importante significado encontrar un agente farmacéutico que se pueda utilizar para el tratamiento de infecciones por VIH y TB

en los pacientes.

Debido al bajo contenido de los compuestos producidos naturalmente en las plantas de Callophyilum, la cantidad de esos compuestos que se puede extraer de las plantas es muy limitada. Esto supone un riesgo de destruir el medio 5 ambiente para obtener una gran cantidad de los compuestos. Chenera y Kucherenko y col. informan de rutas de síntesis de la calanolida A racémica, respectivamente (J Org Chem, 1993, 58, 5605; Tetrahedron Lett, 1995, 36, 5475) . Los presentes inventores también informaron de la síntesis total de la calanolida A racémica y la 11-dimetil calanolida A (Acta Pharmaceutica Sinica, 1999, 34 (9) : 673; Chinese Chem. Lett. 1997, 8: 859 , Chinese Chem. Lett. 1998, 9: 433) . En 2003, los presentes inventores solicitaron la Patente china (Número de solicitud: 03123628, 6,

CN154849A) en la que se describía un nuevo método de síntesis utilizando PPA como reactivo de la reacción para proporcionar selectivamente un intermediario clave de la cumarina tricíclica a gran escala. De hecho, es importante identificar compuestos con actividad potenciada al modificar la estructura del compuesto 2, y al reducir el centro quiral de la estructura basada en los resultados de la investigación actual.

En una investigación posterior, los presentes inventores descubrieron que el compuesto 3 tenía un nivel de actividad similar in vitro contra VIH al compararse con el compuesto parental nativo la (+) -calanolida A; de forma que el compuesto 3 tiene dos carbonos menos en el centro quiral, y es más simple y más conveniente para sintetizar. El compuesto 3 se puede obtener a partir del floroglucinol como material de partida por medio de una reacción en tres etapas. Por medio del desarrollo estructural del compuesto 3 se conseguirá la invención.

La solicitud de patente de EE. UU número 5.859.050 A se refiere a métodos de preparación de calanolida A y sus 25 análogos que comprenden un número significativo de etapas de síntesis. Estos análogos han dado actividades contra el VIH de aproximadamente 1 uM.

La Patente de EE. UU número 6.670.383 B2 se refiere a compuestos y composiciones útiles en el tratamiento o la prevención de afecciones y enfermedades relacionadas con la infección por Mycobacterium.

La Patente de EE. UU número 6.277.879 B1 se refiere a análogos de calanolida que han dado actividades contra VIH-1 de aproximadamente 1 uM.

El artículo de XUE H. y col. titulado "Highly suppressing wild-type HIV-1 and Y181C mutant HIV-1 strains by 1035 chloromethy-11-demethyl-12-oxo-calanolide A with druggable profile", publicado en el Journal of Medicinal Chemistr y , vol.53, nº 3, 2010, pp 1397-1401, se refiere a derivados de la calanolida A útiles contra el VIH-1.

Divulgación de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general de (I) , (H) o (III) , o una forma ópticamente activa, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que se usa como fármaco.

En otro aspecto, la presente invención también se refiere a un proceso para preparar el compuesto de fórmula general (I) , (II) o (III) , o una forma ópticamente activa, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que se 45 usa como fármaco.

En otro aspecto más, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula general (I) , (II) o (III) , una forma ópticamente activa, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere también al uso del compuesto de fórmula general (I) , (II) o (III) para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la enfermedad resultante de la infección por VIH-1 incluyendo el SIDA y la enfermedad resultante de la infección por Mycobacterium tuberculosis (TB) .

Además, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I para su uso en un método para tratar la infección de VIH y TB.

Específicamente, en el primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) :

o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (I) :

o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

en el anillo C es un enlace sencillo carbono-carbono; ---en el anillo C es un enlace sencillo carbonooxígeno;

en el anillo D es un enlace sencillo carbono-carbono o un doble enlace carbono-carbono;

X es O o S; R1 es alquilo C1-6; R2 es H o halógeno R3 es un metileno sustituido con uno o más átomos de halógeno; R4 es H,

R5y R6son ambos grupos metilo; R7 es H o alquilo C1-6; R8 es H o alcoxilo C1-6; con la condición de que cuando en el anillo D es un enlace sencillo carbono-carbono, R8 sea alcoxilo; cuando R7 y R8 son H,

en el anillo D sea un doble enlace carbono-carbono.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es S, tanto R5 como R6 son grupos metilo, y el enlace en el anillo C entre el carbono conectado con R3 y el carbono conectado con R4 es un enlace sencillo carbono-carbono.

3. El compuesto, o un isómero óptico, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el 25 grupo que consiste en:

6, 6-dimetil-4-n-propil-10-bromometil-2H, 6H, 12H-benzo[1, 2-b:3, 4-b':5, 6-b']-tripiranil-2, 12-diona, 6, 6-dimetil-4-npropil-10, 11-cis-ciclopropil-2H, 6H, 12H-benzo[1, 2-b:3, 4-b':5, 6-b'] tripiranil-2, 12-diona.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sustancia ópticamente activa, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método de tratamiento o 35 prevención de una enfermedad relacionada con la infección por VIH-1.

6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con la infección por TB.

7. Un proceso para preparar un compuesto de cumarina tetracíclica de fórmula general que se indica a continuación, que está caracterizado por que el compuesto con el anillo D se obtiene a partir de un compuesto de cumarina tricíclica con los anillos A, B y C en irradiación por microondas de acuerdo con la reacción química que se indica a continuación: donde R) -R8 son como se han definido en la reivindicación 1.

8. Un proceso para preparar un compuesto de tetraciclocumarina (4) , que está caracterizado por que el compuesto de cumarina tricíclica 14 con los anillos A, B y D se hace reaccionar con un haluro de acilo de un ácido ∀, #insaturado para formar el anillo C:

donde R1-R7 son como se han definido en la reivindicación 1.

9. Un proceso para preparar el compuesto de la reivindicación 1, en el que X es S, que está caracterizado por que el compuesto se sintetiza a través de la construcción del anillo D de un compuesto de cumarina tricíclica con los anillos A, B y C de acuerdo con el proceso de la reivindicación 8:

donde R1-R8 son como se han definido en la reivindicación 1.