Sales de raltegravir y formas cristalinas de las mismas.

Forma V cristalina de potasio de raltegravir, caracterizada por los datos seleccionados entre:

(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 8,0, 11,9, 18,2 y 26,6 grados 2q ± 0,2 grados 2q;

(b) un espectro de RMN de 13C en estado sólido con señales a 121,9, 144,0, 149,3 y 170,3 ± 0,2 ppm; o

(c) un espectro de RMN de 13C en estado sólido que tiene diferencias en los desplazamientos químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra del intervalo de desplazamientos químicos de 100 a 180 ppm de 111,9, 134,0, 139,3 y 160,3 ± 0,1 ppm; y combinaciones de los mismos.

Sales de raltegravir y formas cristalinas de las mismas

La presente solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes de patente provisionales de EE.UU. N2 61/32.62, presentada el 1 de abril de 21; 61/326.922, presentada el 22 de abril de 21; 61/329.284, presentada el 29 de abril de 21; 61/353.398, presentada el 1 de junio de 21; 61/392.759, presentada el 13 de octubre 21; 61/392.77, presentada el 13 de octubre 21; y 61/417.632, presentada el 29 de noviembre del 21.

Campo de la invención

La presente invención abarca la forma V cristalina de potasio de raltegravir.

Antecedentes de la invención

El raltegravir, también conocido como raltegravir hidroxi libre, A/-(2-(4-(4-fluorobencilcarbamoil)-5-hidroxi-1-metil-6- oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)propan-2-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida, que tiene la siguiente fórmula:

es un fármaco antirretroviral usado para tratar la infección por VIH. El raltegravir se dirige a la integrasa, una enzima del VIH que integra el material genético viral en los cromosomas humanos, una etapa crítica en la patogénesis del VIH. La sal de potasio de raltegravir es comercializada con la denominación comercial ISENTRESS por Merck & Co.

El raltegravir y su preparación se describen en la patente de EE.UU. N2 7.169.78. En las publicaciones de EE.UU. N2 US 26/12225, WO 21/14156 y WO 211/24192, se describen la sal de potasio de raltegravir incluyendo las formas amorfas y cristalinas 1, 11, 111 y HIV, así como las formas amorfas y cristalinas de raltegravir hidroxi libre.

La presente invención se refiere a las sales de raltegravir, así como a las formas en estado sólido del raltegravir y las sales de raltegravir. Estas propiedades pueden verse influidas por el control de las condiciones en las que se obtienen potasio de raltegravir, sodio de raltegravir, calcio de raltegravir, ferc-butilamina de raltegravir, litio de raltegravir, dietilamina de raltegravir, diisopropilamina de raltegravir, meglumina de raltegravir y raltegravir hidroxi libre, en forma sólida.

El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula puede dar lugar a varios polimorfos distintos que tienen distintas estructuras cristalinas y propiedades físicas tales como punto de fusión, comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos por análisis termogravimétrico, "TGA", o calorimetría diferencial de barrido, "DSC"), patrón de difracción de rayos X, huella digital de absorción de infrarrojos y espectro de RMN en estado sólido. Se puede usar una o más de dichas técnicas para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.

El descubrimiento de nuevas sales, y nuevas formas polimórficas y nuevos solvatos de un producto farmacéutico puede proporcionar materiales que tengan propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manipulación, facilidad de procesamiento, estabilidad de almacenamiento, facilidad de purificación, o formas cristalinas intermedias deseables que faciliten la conversión en otras formas polimórficas. Las nuevas formas polimórficas y los nuevos solvatos de un compuesto farmacéuticamente útil o sales del mismo también pueden ofrecer una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Ello amplía el repertorio de materiales que un científico de la formulación tiene disponible para la optimización de las formulaciones, por ejemplo, proporcionando un producto con propiedades diferentes, por ejemplo, mejores características de procesamiento o de manipulación, mejor perfil de disolución o mayor período de caducidad. Al menos por dichas razones, existe la necesidad de sales adicionales y formas en estado sólido de sales de potasio, de sodio, de calcio, de ferc-butilamina, de meglumina, de litio, de dietilamina y de diisopropilamina de raltegravir, y de raltegravir hidroxi libre.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona la forma V cristalina de potasio de raltegravir, procesos para prepararla y la composición farmacéutica que la contiene.

La presente invención también abarca el uso de una cualquiera de las sales de raltegravir, raltegravir hidroxi libre y formas cristalinas de las mismas para la preparación de la Forma V cristalina de potasio de raltegravir o formulación de la misma, para su uso como un medicamento, en particular, para el tratamiento de la infección por VIH.

La presente invención también proporciona un proceso de preparación de la Forma V cristalina de potasio de raltegravir, mediante la preparación de una cualquiera de las sales de raltegravir y formas cristalinas de las mismas o de raltegravir hidroxi libre, y su conversión en potasio de raltegravir.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende la Forma V cristalina de potasio de raltegravir de la presente invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamentos, en particular, para el tratamiento de la infección por VIH.

La presente invención también proporciona un método de tratamiento de la infección por VIH, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la Forma V cristalina de potasio de raltegravir de la presente invención o al menos una de las composiciones farmacéuticas anteriores a una persona que padece VIH.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma IV de potasio de raltegravir.

La Figura 2 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma V de potasio de raltegravir.

La Figura 3 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma VI de potasio de raltegravir.

La Figura 4 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma Vil de potasio de raltegravir.

La Figura 5 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma VIII de potasio de raltegravir.

La Figura 6 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma IXa de potasio de raltegravir.

La Figura 7 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma IXb de potasio de raltegravir.

La Figura 8 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma X de potasio de raltegravir, con los valores del eje horizontal expresados en grados 2.

La Figura 9 muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma XI de potasio de raltegravir.

La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 11 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 12 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 13 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 14 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 15 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 16 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 17 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 18 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 19 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 2 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 21 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 22 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 23 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 24 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 25 muestra un difractograma de rayos X de polvo de La Figura 26 muestra un difractograma de rayos X de polvo de

la Forma XII de potasio de raltegravir. la Forma XIII de potasio de raltegravir. la Forma S1 de sodio de raltegravir. la Forma S2 de sodio de raltegravir. la Forma S3 de sodio de raltegravir. la sal de litio de raltegravir. la sal de calcio de raltegravir. la sal de ferc-butilamina de raltegravir. la sal de dietilamina de raltegravir. la sal de diisopropilamina de raltegravir. la Forma XIV de potasio de raltegravir. la Forma XV de potasio de raltegravir. la Forma XVI de potasio de raltegravir. la Forma A1 de raltegravir hidroxi libre, la Forma A2 de raltegravir hidroxi libre, la Forma A3 de raltegravir hidroxi libre, la sal de ferc-butilamina de raltegravir.

La Figura 27 muestra un termograma de DSC para la Forma IV de potasio de raltegravir.

La Figura 28 muestra un termograma de TGA para la Forma IV de potasio de raltegravir.

La Figura 29 muestra un termograma de DSC para la Forma V de potasio de raltegravir.

La Figura 3 muestra un termograma de TGA para la Forma V de potasio de raltegravir.

La Figura 32 muestra un espectro FT-Raman de la Forma V de potasio de raltegravir.

La Figura 33 muestra un espectro de RMN de 13C en estado sólido de la Forma S2 de sodio de raltegravir.

La Figura 34 muestra un espectro de RMN de 13C en estado sólido... [Seguir leyendo]

1. Forma V cristalina de potasio de raltegravir, caracterizada por los datos seleccionados entre:

(a) un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos a 8,, 11,9, 18,2 y 26,6 grados 2 ± ,2 grados 2;

(b) un espectro de RMN de 11 * 13C en estado sólido con señales a 121,9, 144,, 149,3 y 17,3 ± ,2 ppm; o

(c) un espectro de RMN de 13C en estado sólido que tiene diferencias en los desplazamientos químicos entre la señal que presenta el desplazamiento químico más bajo y otra del intervalo de desplazamientos químicos de 1 a 18 ppm de 111,9, 134,, 139,3 y 16,3 ± ,1 ppm; y combinaciones de los mismos.

2. El potasio de raltegravir cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado además por picos de XRD de polvo adicionales a 14,9, 19,8, 24,9, 27,7 y 28,9 grados 2 ± ,2 grados 2.

3. El potasio de raltegravir cristalino de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se representa en la Figura 2; y/o un espectro de RMN de 13C en estado sólido sustancialmente como se representa en la Figura 31.

4. El potasio de raltegravir cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además por datos seleccionados entre: un termograma de DSC como se representa en la Figura 29; un termograma de TGA como se representa en la Figura 3; o un espectro FT-Raman como se representa en la Figura 32; y combinaciones de los mismos.

5. Un monohidrato del potasio de raltegravir cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

6. El monohidrato de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el monohidrato contiene del aproximadamente 3,4 % al aproximadamente 3,8 % de agua.

7. El monohidrato de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el monohidrato contiene preferentemente aproximadamente el 3,6 % en peso de agua.

8. Uso de la Forma V cristalina de potasio de raltegravir de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la fabricación de una composición farmacéutica.

9. Una composición farmacéutica que comprende la Forma V cristalina de potasio de raltegravir de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

1. La Forma V cristalina de potasio de raltegravir de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en terapia.

11. La Forma V cristalina de potasio de raltegravir de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o la

composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la

infección por VIH.