Polímero hidrófobo para la fabricación de aparatos médicos visibles en IRM.

Polímero hidrófobo especialmente útil para la fabricación y/o el revestimiento de aparatos médicos,

especialmente implantables, visibles en imagenología por resonancia magnética, caracterizado porque comprende al menos una unidad monomérica sobre la que se injerta un ligando quelante de un ión paramagnético complejado con dicho ión paramagnético, poseyendo dicha unidad monomérica al menos un grupo carbonilo, comprendiendo dicha unidad monomérica antes del injerto al menos un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo y produciéndose dicho injerto del ligando quelante a la altura de dicho al menos un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo.

Polímero hidrófobo para la fabricación de aparatos médicos visibles en IRM

La presente invención se refiere al campo de los aparatos médicos, especialmente implantables, visibles en imagenología por resonancia magnética.

La presente invención hace referencia más particularmente a un nuevo polímero que tiene la propiedad de ser hidrófobo e insoluble en los fluidos biológicos, útil para la fabricación y/o el revestimiento de aparatos médicos, especialmente implantables, visibles de forma temporal o duradera en imagenología por resonancia magnética.

La invención se refiere además a un procedimiento de preparación de dicho polímero y a un procedimiento de preparación de un aparato médico, especialmente implantable, detectable en imagenología por resonancia magnética que comprende dicho polímero en su masa y/o a modo de revestimiento.

La presente invención se refiere en último lugar al aparato médico resultante, especialmente implantable.

La imagenología por resonancia magnética (IRM) es una herramienta de imagenología médica que permite realizar imágenes del cuerpo humano gracias a la presencia de átomos de hidrógeno.

Con el fin de aumentar la intensidad de la señal y la calidad de las imágenes obtenidas, se usan numerosos agentes de contraste, la mayoría solubles en fluidos biológicos, que permiten una mejor visualización a continuación en el organismo.

Sin embargo, la IRM no permite visualizar una gran mayoría de las prótesis o dispositivos médicos basados en polímero implantados en el organismo con el objetivo de paliar ciertas patologías, y por consiguiente seguir la evolución de estos en el organismo.

Ahora bien, existe la necesidad de poder seguir la evolución de estas prótesis o dispositivos médicos implantados para evaluar la calidad y persistencia de la fijación, por ejemplo la integración celular, así como eventualmente la degradación de la prótesis.

Se conoce por el documento WO 3/45457 un aparato médico implantable que comprende un sustrato y un polímero de hidrogel de revestimiento de dicho sustrato al menos sobre una porción de la superficie de dicho sustrato, en el que el polímero de hidrogel está adaptado para volver visible dicho aparato médico en imagenología por resonancia magnética, una vez que este último se implanta en un paciente.

Sin embargo, el polímero de hidrogel es hidrófilo, de modo que las especies detectables encerradas en dicho polímero de hidrogel no están ligadas de forma permanente al aparato médico, que por este hecho no puede ser visible a largo plazo una vez que se ha implantado.

Se conocen igualmente por el documento US 4.822.594 agentes de contraste útiles en imagenología por resonancia magnética que comprenden agentes quelantes ligados a polisacáridos.

Sin embargo, se trata de compuestos hidrófilos. Además, el injerto entre los agentes quelantes y los polisacáridos se efectúa mediante la formación de un enlace éster resultante de la reacción de un agrupamiento -COOH o carbonita del agente quelante directamente con un agrupamiento hidroxilo u -OH del sacárido.

Así, la posición del injerto según la presente invención, como se expone a continuación, difiere de la puesta en práctica en este documento.

Se conocen por otro lado por el documento WO 99/692 revestimientos susceptibles de emitir señales detectables por resonancia magnética por el sesgo de la presencia de iones metálicos paramagnéticos, útiles para recubrir aparatos médicos en el proceso de diagnóstico o de terapia que ponen en práctica imagenología por resonancia magnética, tal como la terapia endovascular.

Sin embargo, el método descrito presenta inconvenientes importantes, especialmente en el plano de la industrialización, porque pone en práctica en primer lugar una etapa en un reactor de plasma para pretratar la superficie. Como se ejemplifica en este documento, las superficies de polietileno se tratan previamente con plasma basado en hidrazina, dando agrupamientos NH2 libres, previamente al injerto del agente complejante que comprende el metal paramagnético.

Por otro lado, este método presenta igualmente el inconveniente de volver la determinación de la cantidad de iones paramagnéticos delicada, pues el tratamiento con plasma no permite evaluar precisamente la cantidad de agrupamientos NH2 libres susceptibles de reaccionar por estar ligados al agente complejante.

Existe por consiguiente la necesidad de encontrar polímeros hidrófobos visibles por imagenología por resonancia magnética susceptibles de ponerse en práctica en masa o bien en la superficie de aparatos médicos implantables, siendo la técnica asociada de preparación de dichos polímeros sencilla, fácil de realizar y/o que permita un control de la cantidad de iones paramagnéticos detectables sobre dichos aparatos médicos.

Según el primero de estos aspectos, la presente invención se refiere a un polímero hidrófobo especialmente útil para la fabricación y/o el revestimiento de aparatos médicos, especialmente implantables, visibles en imagenología por resonancia magnética, más particularmente de forma duradera, caracterizado porque comprende al menos una unidad monomérica sobre la que se injerta un ligando quelante de un ión paramagnético complejado con dicho ión paramagnético, poseyendo dicha unidad monomérica al menos un grupo carbonilo, comprendiendo dicha unidad monomérica antes del injerto al menos un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo y produciéndose dicho injerto del ligando quelante a la altura de dicho al menos un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo.

Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un polímero hidrófobo especialmente útil para la fabricación y/o el revestimiento de aparatos médicos, especialmente implantables, visibles en imagenología por resonancia magnética, más particularmente de forma duradera, caracterizado porque comprende al menos una unidad monomérica sobre la que se injerta un ligando quelante de un ión paramagnético complejado con dicho ión paramagnético, poseyendo dicha unidad monomérica al menos un grupo carbonilo y comprendiendo dicha unidad monomérica antes del injerto al menos un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo.

Tiene igualmente como objeto un procedimiento de preparación de dicho polímero tal como se define anteriormente que comprende (i) al menos una etapa de activación de un polímero hidrófobo que comprende al menos una unidad monomérica que posee al menos un grupo carbonilo y que comprende al menos un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo, formando una cadena polimérica que consta de al menos una unidad monomérica portadora de un carbanión mediante eliminación del protón situado en el carbono en a de dicho al menos un grupo carbonilo, (ii) al menos una etapa de injerto sobre dicho polímero que consta de al menos una unidad monomérica portadora de un carbanión con un ligando quelante de un ión paramagnético, y (iii) al menos una etapa de complejación del ión paramagnético con el agente quelante, por ejemplo mediante solubilización del polímero obtenido en la etapa precedente en un disolvente que comprende al menos un ión paramagnético.

Tiene también como objeto un dispositivo médico caracterizado porque comprende al menos un polímero tal como se define anteriormente en su masa y/o a modo de revestimiento y/o a modo de mareaje, especialmente con intención de trazabilidad como se expone a continuación.

La invención tiene igualmente como objeto un procedimiento de preparación de un dispositivo médico, especialmente implantable, detectable en imagenología por resonancia magnética, caracterizado porque comprende al menos una etapa de revestimiento por un polímero tal como se define anteriormente, especialmente por remojo o pulverización, con una solución que comprende dicho polímero de acuerdo con la invención.

En el marco de la presente invención, se entiende que:

- el polímero "en su masa" comprende el hecho de que el objeto referido comprenda en su interior dicho polímero, y por ejemplo esté esencial o parcialmente constituido por dicho polímero,

- el término "cadena polimérica" designa una macromolécula o una parte de una macromolécula que consta de una secuencia lineal o ramificada de unidades consecutivas situada entre dos unidades consecutivas limites que pueden ser cada una un grupo terminal, un punto de ramificación o una particularidad característica de la macromolécula,

- el término "cadena polimérica principal" designa la parte lineal de la cadena polimérica tal como se define anteriormente,

1. Polímero hidrófobo especialmente útil para la fabricación y/o el revestimiento de aparatos médicos, especialmente implantables, visibles en imagenología por resonancia magnética, caracterizado porque comprende al menos una unidad monomérica sobre la que se injerta un ligando quelante de un ión paramagnético complejado con dicho ión paramagnético, poseyendo dicha unidad monomérica al menos un grupo carbonilo, comprendiendo dicha unidad monomérica antes del injerto al menos un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo y produciéndose dicho injerto del ligando quelante a la altura de dicho al menos un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo.

2. Polímero según la reivindicación precedente, caracterizado porque la unidad monomérica que posee al menos un grupo carbonilo, y que comprende antes del injerto un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo, comprende de 2 a 12 átomos de carbono, en particular de 2 a 7 átomos de carbono.

3. Polímero según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la unidad monomérica que posee al menos un grupo carbonilo y comprende antes del injerto al menos un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo se sitúa fuera de la cadena polimérica principal, o como alternativa dicho al menos un grupo carbonilo se encuentra en la cadena polimérica principal.

4. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se trata de un poliacrilato consistente total o parcialmente en unidades monoméricas idénticas o diferentes, poseyendo cada una de estas unidades la fórmula (I) siguiente

en la que Ri representa un grupo alquilo C1-C12 o un grupo cicloalquilo CrC8 eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-C4, pudiendo proceder dicha unidad monomérica especialmente de monómeros elegidos entre acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo y acrilato de etilo.

5. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque procede de un poliéster consistente total o parcialmente en unidades monoméricas idénticas o diferentes, presentando cada una de estas unidades la fórmula (II) siguiente:

O

oJLf-cHRrJrEcRMr

(JI)

en la que:

R2, R3 y R4 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C12 o un grupo cicloalquilo CrC8 eventualmente sustituido con un grupo alquilo C1-C12,

x representa un número entero comprendido entre y 12, por ejemplo entre y 6, e

y representa un número entero comprendido entre y 8, por ejemplo entre y 6, entendiendo que x e y no son nulos simultáneamente.

6. Polímero según la reivindicación precedente, caracterizado porque procede de la polimerización de al menos un monómero elegido entre hidroxibutírico, ácido hidroxivalérico, ácido hidroxihexanoico y ácido hidroxioctanico, 5- valerolactona, 7-butirolactona, e-decalactona, pivalolactona, dietilpropriolactona, ácido glicólico, p-dioxanona (1,4- dioxan-2-ona), 1,4-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxepan-5-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1,4-dioxan-2-ona, 2,5- dicetomorfolina, 3-metil-1,4-dioxano-2,5-diona, 3,3-dietil-1,4-dioxano-2,5-diona, 6,6-dimetildioxepan-2-ona y sus

mezclas.

7. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque procede de poli-(e- caprolactona).

8. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se trata de un homopolímero o de un copolímero, especialmente estadístico o en bloque, injertado, de tipo peine o alternado.

9. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque presenta una masa molar medida numérica comprendida entre 1. y 5., especialmente entre 5. y 1. y por ejemplo entre 1. y 5..

1. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ligando quelante posee al menos una función ácido carboxílico y se elige en particular entre ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), ácido tetraazaciclododecanotetraacético (DOTA) y ácido tetraazaciclotetradecanotetraacético (TETA).

11. Polímero según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la tasa de sustitución del agente quelante varía de ,1 a 4 %, especialmente de ,1 a 1 %, por ejemplo es inferior al 1 % cuando el al menos un grupo carbonilo se encuentra en la cadena polimérica principal, y de ,1 a 4 %, por ejemplo e inferior al 3 % cuando el al menos un grupo carbonilo se sitúa fuera de la cadena polimérica principal.

12. Procedimiento de preparación de un polímero tal como se define según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende (i) al menos una etapa de activación de un polímero hidrófobo que comprende al menos una unidad monomérica que posee al menos un grupo carbonilo y que comprende al menos un átomo de hidrógeno en a de dicho al menos un grupo carbonilo, formando una cadena polimérica que consta de al menos una unidad monomérica portadora de un carbanión mediante eliminación del protón situado sobre el carbono en a de dicho al menos un grupo carbonilo, (ii) al menos una etapa de injerto sobre dicho polímero que consta de al menos una unidad monomérica portadora de un carbanión con un ligando quelante de un ión paramagnético, y (iii) al menos una etapa de complejación del ión paramagnético con el agente quelante, por ejemplo mediante solubilización del polímero obtenido en la etapa precedente en un disolvente que comprende al menos un ión paramagnético.

13. Aparato médico especialmente implantable detectable en imagenología por resonancia magnética, caracterizado porque comprende un polímero tal como se define según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en su masa y/o a modo de revestimiento y/o a modo de mareaje.

14. Procedimiento de preparación de un dispositivo médico especialmente implantable detectable en imagenología por resonancia magnética, caracterizado porque comprende al menos una etapa de revestimiento por un polímero tal como se define según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, especialmente por remojo o por pulverización, con una solución que comprende dicho polímero.

15. Procedimiento de mareaje de un dispositivo médico, caracterizado porque comprende al menos una etapa de deposición, especialmente sobre una zona diana del dispositivo médico sobre la superficie del material, de un polímero tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.