Métodos para determinar el riesgo de complicaciones prenatales.

Método para determinar un riesgo de preeclampsia en una gestante,

que comprende:

la determinación del valor de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) de una o varias muestras de sangre de la paciente;

la determinación de la tensión arterial de la paciente;

la determinación de una razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la paciente; y

la determinación del riesgo de preeclampsia mediante la razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la gestante.

Métodos para determinar el riesgo de complicaciones prenatales ANTECEDENTES

Cada año, dan a luz al menos 126 millones de mujeres en todo el mundo. Más de 20 millones de ellas sufren una complicación o enfermedad relacionada con el embarazo. Por ejemplo, los trastornos hipertensivos 5 tales como la preeclampsia afectan a más del 10 % de los embarazos en total y son una de las principales causas de mortalidad materna. Una adecuada atención sanitaria prenatal aumenta la posibilidad de que se detecten dichas complicaciones y enfermedades. En muchos países son habituales los métodos de cribado para determinar el riesgo de sufrir complicaciones prenatales y/o anomalías fetales con el propósito de ayudar al tratamiento y asesoramiento de las embarazadas. Por ejemplo, en toda Europa, los Estados Unidos y algunas 10 regiones de Asia, los profesionales sanitarios suelen realizar un cribado de anomalías cromosómicas fetales mediante marcadores bioquímicos presentes en la sangre materna. Dicho cribado resulta de ayuda a la hora de identificar a aquellas mujeres que presentan un riesgo lo bastante alto que justifique pruebas diagnósticas adicionales, que pueden resultar agresivas y conllevar un riesgo para el feto. Asimismo, la sangre materna y otros líquidos contienen marcadores bioquímicos que pueden utilizarse para detectar enfermedades relacionadas 15 con el embarazo en la mujer. Aun así, en la actualidad no se han adoptado cribados sistemáticos para la detección precoz de la preeclampsia mediante muestras maternas. Por consiguiente, existe la necesidad de desarrollar métodos precisos de cribado de complicaciones prenatales y/o anomalías fetales.

El documento WO 02/37120 da a conocer métodos de predicción de la preeclampsia que incluyen la determinación de los niveles de dos o más de PlGF, PAI-1 y PAI-2. No se realiza exposición alguna acerca de la 20 determinación de una razón de verosimilitud para la tensión arterial.

El documento WO 20007/083099 describe métodos de predicción de la preeclampsia que incluyen la determinación de los niveles de sTNFαR1 y de PlTF. No se ofrece exposición alguna acerca de la determinación de una razón de verosimilitud para la tensión arterial.

Bersinger et al., Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, Volumen 83 Número 1, enero de 2004, 25 páginas 37-45 da a conocer que unos niveles disminuidos de PAPP-A y PlGF a las diecisiete semanas se asocian a la preeclampsia.

Than et al., Placenta, Volumen 29, diciembre de 2007, páginas 83-85 señala que la evaluación precoz del riesgo de preeclampsia supone un reto importante, y que se ha sugerido que la PAPP-A resulta de valor en la evaluación en el primer trimestre del riesgo de preeclampsia. 30

Bersinger et al., Immuno Analyse et Biologie Specialisé, Volumen 20 Número 6, diciembre de 2005, páginas 353-359 da a conocer que los niveles de PAPP-A estaban aumentados y los niveles de PlGF estaban disminuidos en pacientes diagnosticadas de preeclampsia en muestras tomadas a las 25-39 semanas de gestación.

Bersinger et al., Immuno Analyse et Biologie Specialisé, Volumen 22 Número 1, marzo de 2007, páginas 35 19-23 describe que unos niveles bajos de PlGF en el segundo trimestre estaban asociados a la preeclampsia.

Bersinger et al., European Journal of Endocrinology, Volumen 147, Número 6, diciembre de 2002, páginas 785-793 da a conocer que se observaron niveles aumentados de PAPP-A y niveles disminuidos de PlGF en el suero de pacientes con una preeclampsia ya existente.

Konijnenberg et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, Volumen 177, Número 2, agosto de 40 1997, páginas 434-442 describe que la expresión de CD63 en el primer trimestre podría resultar de utilidad para identificar un subgrupo de pacientes con un alto riesgo de padecer preeclampsia, en especial en combinación con la tensión arterial prenatal del primer trimestre.

SUMARIO

La presente exposición ofrece un método para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante 45 según la reivindicación 1. En las reivindicaciones dependientes se definen aspectos adicionales de la invención. Asimismo, la invención ofrece un aparato para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante según la reivindicación 14. El método implica la determinación del valor de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) de una o varias muestras de sangre de la gestante; la determinación de la tensión arterial 50 de la gestante; y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de cada uno del uno o los varios marcadores bioquímicos seleccionados y la tensión arterial de la gestante. En una forma de realización, el

método implica además la determinación del índice de pulsatilidad (IP) de la arteria uterina de la gestante; y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de cada marcador o marcadores bioquímicos seleccionados y la tensión arterial de la gestante y el IP. En una forma de realización, el tipo de preeclampsia puede ser preeclampsia precoz. La preeclampsia tardía también se puede detectar mediante los métodos. En una forma de realización, el marcador bioquímico puede ser, por ejemplo, PlGF. En otra forma de realización, 5 puede ser PAPP-A. En una forma de realización adicional, el método puede emplear tanto PlGF como PAPP-A. En una forma de realización, el método también puede incluir la determinación del valor de proteína placentaria 13 (PP 13) y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de cada uno del uno o los varios marcadores bioquímicos seleccionados, la tensión arterial de la gestante y el valor de PP13. La tensión arterial puede ser, por ejemplo, tensión arterial media. 10

La determinación del riesgo incluye la determinación de una razón de verosimilitud para los valores del uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial. En una forma de realización, se realiza un análisis gaussiano multivariante para determinar las razones de verosimilitud. En una forma de realización, el método puede implicar además la utilización de razones de verosimilitud para uno o varios parámetros de la historia materna seleccionados entre la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia 15 anterior y una madre/hermana con una preeclampsia anterior. En una forma de realización, el riesgo de preeclampsia en una gestante presenta una tasa de detección de al menos el 65 % y una tasa de falsos positivos del 10 %. En otra forma de realización, el riesgo de preeclampsia en una gestante presenta una tasa de detección de al menos el 75 % y una tasa de falsos positivos del 10 %. En una forma de realización adicional, el riesgo de preeclampsia en una gestante presenta una tasa de detección de al menos el 90 % y una tasa de 20 falsos positivos del 10 %. En otra forma de realización más, el método para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante presenta una tasa de detección de al menos el 95 % y una tasa de falsos positivos del 10 %.

De manera adicional, se ofrece un aparato para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante. El aparato incluye un medio de entrada de datos adaptado para introducir los valores de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada 25 al embarazo (PAPP-A) de una o varias muestras de sangre de la gestante, y la tensión arterial de la gestante; y un medio de cálculo adaptado para determinar el riesgo de padecer preeclampsia mediante los valores de entrada de los marcadores bioquímicos y la tensión arterial. En una forma de realización, el aparato también puede incluir un medio de entrada de datos para introducir uno o varios parámetros seleccionados entre la edad, la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia anterior, una madre/hermana 30 con una preeclampsia anterior y el IP, y un medio de cálculo adaptado para determinar el riesgo de padecer preeclampsia mediante los valores de entrada de los marcadores bioquímicos, la tensión arterial y uno o varios parámetros seleccionados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es un diagrama cajas y bigotes del múltiplo de la mediana (MoM) del factor de crecimiento placentario (PlGF) de cuatro grupos de resultados del embarazo: de control, de preeclampsia (PE) precoz, de PE tardía, de hipertensión gestacional (HG) , que muestra que el valor de PlGF en muestras biológicas de gestantes es menor cuando la gestante presenta preeclampsia precoz o preeclampsia tardía, y ligeramente menor cuando... [Seguir leyendo]

1. Método para determinar un riesgo de preeclampsia en una gestante, que comprende:

la determinación del valor de uno o varios marcadores bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) de una o 5 varias muestras de sangre de la paciente;

la determinación de la tensión arterial de la paciente;

la determinación de una razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la 10 tensión arterial de la paciente; y

la determinación del riesgo de preeclampsia mediante la razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la gestante.

2. Método según la reivindicación 1, que comprende además la determinación del índice de pulsatilidad (IP) de la arteria uterina de la paciente; y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el IP y la razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la paciente.

3. Método según la reivindicación 1, en el que el uno o los varios marcadores bioquímicos es PlGF. 20

4. Método según la reivindicación 1, en el que el uno o los varios marcadores bioquímicos es PAPP-A.

5. Método según la reivindicación 1, en el que el uno o los varios marcadores bioquímicos son PlGF y PAPP-A.

6. Método según la reivindicación 1, en el que la tensión arterial es tensión arterial media.

7. Método según la reivindicación 1, que comprende además la determinación del valor de proteína placentaria 13 (PP 13) y la determinación del riesgo de preeclampsia mediante el valor de PP 13 y la razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la paciente. 30

8. Método según la reivindicación 1, en el que la preeclampsia es preeclampsia precoz.

9. Método según la reivindicación 1, en el que se realiza un análisis gaussiano multivariante para determinar la razón de verosimilitud. 35

10. Método según la reivindicación 1, en el que la determinación del riesgo comprende además la utilización de razones de verosimilitud para uno o varios parámetros de la historia materna seleccionados entre la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia anterior y una madre/hermana con una preeclampsia anterior. 40

11. Método según la reivindicación 1, en el que la una o las varias muestras de sangre se tomaron entre las 11 y las 20 semanas de gestación.

12. Método según la reivindicación 1, en el que el método para determinar el riesgo de preeclampsia en una 45 paciente presenta una tasa de detección del al menos el 65 % y una tasa de falsos positivos del 10 %; preferiblemente, una tasa de detección de al menos el 75 % y una tasa de falsos positivos del 10 %; más preferiblemente, una tasa de detección de al menos el 90 % y una tasa de falsos positivos del 10 %; y, lo más preferible, una tasa de detección de al menos el 95 % y una tasa de falsos positivos del 10 %.

13. Método según la reivindicación 1, en el que la determinación de una razón de verosimilitud para la tensión arterial comprende la determinación de un valor en múltiplos de la mediana para la tensión arterial.

14. Aparato para determinar el riesgo de preeclampsia en una gestante, que comprende:

un medio de entrada de datos adaptado para introducir los valores de uno o varios marcadores 55 bioquímicos seleccionados entre el factor de crecimiento placentario (PlGF) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) de una o varias muestras de sangre de la paciente, y la tensión arterial de la paciente; y

un medio de cálculo adaptado para determinar una razón de verosimilitud para el uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial de la paciente y para determinar el riesgo de padecer 60

preeclampsia mediante la razón de verosimilitud del uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial.

15. Aparato según la reivindicación 14, que comprende además un medio de entrada de datos adaptado para introducir uno o varios parámetros seleccionados entre la edad, la raza, el hábito tabáquico, la paridad, el IMC, la hipertensión, una preeclampsia anterior, una madre/hermana con una preeclampsia anterior y el IP, 5 y un medio de cálculo adaptado para determinar el riesgo de padecer preeclampsia mediante el uno o los varios parámetros y la razón de verosimilitud del uno o los varios marcadores bioquímicos y la tensión arterial.

16. Aparato según la reivindicación 14, que comprende además: 10

un medio de entrada de datos adaptado para introducir los valores de PlGF, PAPP-A y beta CG libre de la una o las varias muestras de sangre obtenidas de la paciente; y

un medio de cálculo adaptado para determinar el riesgo de una anomalía cromosómica de un feto 15 mediante los valores de PlGF, PAPP-A y beta hCG libre.

2, 0

0, 5

0, 0

1, 0

1, 5

Figura 1

PlGF (MoM)

Control

HG

PE tardía

PE precoz

0, 4

0, 6

Figura 2A y 2B

PAPP-A (log MoM)

PAPP-A (log MoM)

-1, 0

1, 0

0, 5

0, 0

-0, 5

-1, 5

-1, 0

1, 0

0, 5

0, 0

-1, 5

-0, 5

-1, 0

-0, 8

-1, 0

-0, 8

-0, 6

0, 0

0, 6

0, 4

-0, 4

-0, 2

0, 2

0, 2

-0, 6

-0, 4

0, 0

-0, 2

Grupo de control

Grupo preeclámptico

Grupo preeclámptico

0, 00

0, 25

0, 50

-0, 25

-0, 50

0, 50

0, 25

0, 00

-0, 25

IP arteria uterina (log MoM)

IP arteria uterina (log MoM)

-0, 50

0, 6

0, 4

0, 2

0, 0

-0, 2

-1, 0

-0, 8

-0, 4

-0, 6

Grupo de control

0, 6

0, 4

0, 2

0, 0

-0, 2

-0, 8

-0, 6

-0, 4

Figura 3A y B

0, 5

Preeclampsia

PP13 Delfia (MoM)

PP13 ELISA (MoM)

2, 5

2, 5

1, 5

1, 5

0, 5

No afectados

Figura 4

Blanca

2, 5

2, 5

1, 5

PlGF (MoM)

1, 5

0, 5

0, 5

No blanca

PP13 Delfia (MoM)

Figura 5

1, 2

0, 0

0, 0

0, 8

0, 8

0, 4

0, 4

-0, 4

-0, 4

-0, 8

-0, 8

-1, 2

PlGF (log MoM)

PAPP-A (log MoM)

Figura 6

2, 0

1, 5

1, 0

0, 5

0, 0

T13

Euploide

T18

T21

Triploidía

Turner

PlGF (MoM)

Figura 7