Método para tratar neoplasias hematopoyéticas.

Un compuesto de combretastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para uso en el tratamiento de una neoplasia hematopoyética no sólida en el que la neoplasia hematopoyética es una neoplasia mieloide, y en el que el compuesto de combretastatina es el difosfato de combretastatina A-1 (CA1dP):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Método para tratar neoplasias hematopoyéticas

I. Introducción

El cáncer es una causa principal de muerte en el mundo Industrializado y, a pesar de años de investigación, muchos tipos de cáncer carecen de un tratamiento terapéutico eficaz. Aunque la quimioterapia induce la remisión en la mayoría de los pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (AML), solo un pequeño porcentaje se cura con la quimioterapia convencional. La recaída de las leucemias se debe en parte a la persistencia de las leucemias residuales mínimas que se mantienen viables dentro de nichos especializados, como nichos vasculares. Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevas estrategias de tratamiento para bloquear la interacción de las neoplasias hematopoyéticas con células vasculares activadas, lo que interfiere con el establecimiento de nichos proleucémicos en diversos órganos y para erradicar la enfermedad resistente.

Se ha demostrado que la adhesión de células leucémicas a células del estroma confiere una mayor resistencia a los agentes quimioterapéuticos y disminuye el índice de apoptosis de las células leucémicas. Este proceso, denominado resistencia a fármacos mediada por la adhesión celular (CAM-DR), depende de la interacción de las integrinas con sus ligandos. La adhesión de VLA4 (antígeno 4 muy tardío, a4(31) células mieloides positivas para integrina, a las células del estroma VCAM-1+ es un mediador importante de CAM-DR. De hecho, la expresión de VLA4 por las células leucémicas augura un mal pronóstico y una disminución del índice de supervivencia a cinco años. Por lo tanto, la identificación de nuevos agentes antileucémicos que inhiben la interacción de las células leucémicas con células vasculares proporciona nuevas estrategias para leucemias dependientes de la angiogénesis, que infiltran órganos diana.

La combretastatina A-1, un nuevo agente desestabilizante de tubulina, se aisló del árbol Combretum caffrum sudafricano. La combretastatina A-1 se une a la tubulina en el mismo sitio que la colchicina, pero con mayor afinidad. Su profármaco de fosfato, el fosfato de combretastatina A-1 (CAIdP) induce una rápida despolimerización de microtúbulos y cierre vascular en los tumores sólidos subcutáneos que causan necrosis tumoral en concentraciones muy por debajo de la dosis máxima tolerada. La combretastatina A-1 comprende un solo resto de orto-catecol y se sabe que es capaz de generar un aumento de la respuesta antitumoral mediante la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en la localidad del tumor además de reducir selectivamente el flujo de sangre a al menos una porción de un tumor. Esto da como resultado tanto la inhibición directa de la proliferación de células tumorales, como la inducción selectiva del tumor de hipoxia y necrosis posterior en una parte del tejido tumoral sin necrosis sustancial del tejido no tumoral adyacente. Se ha mostrado que otros agentes de interrupción vascular que contienen catecol y quinona tienen una mayor actividad terapéutica, en relación con agentes de interrupción vascular que actúan únicamente a través de la interacción con la tubulina, en particular frente a tumores sólidos (véase el documento en trámite junto con la presente Ne USSN 1/79.662, la Publicación de Patente de Estados Unidos Ne 24-24696, que se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad).

En este informe, los inventores muestran que los compuestos de combretastatina que comprenden un resto de catecol o quinona inducen la muerte celular rápida de células leucémicas no adherentes, a dosis bajas, no tóxicas. Los inventores también demuestran que el tratamiento de un solo agente con un compuesto de combretastatina que contiene catecol o quinona es eficaz para erradicar células leucémicas tanto en circulación como vasculares adherentes en modelos subcutáneos de ratón de AML, sin afectar a la hematopoyesis normal. Los ratones tratados con CA1dP presentaban una supervivencia significativamente prolongada y carga tumoral significativamente reducida. La coadministración de un agente quimioterapéutico adicional, por ejemplo AraC, disminuye la carga tumoral incluso adicionalmente. Por lo tanto, los compuestos de combretastatina que contienen catecol o quinona administrados solos o en combinación con agentes quimioterapéuticos representan un nuevo enfoque terapéutico prometedor para erradicar neoplasias hematopoyéticas.

El documento de patente W24/78126 y el documento de patente US26/35868 informan de diversos compuestos de combretastatina y su uso en el tratamiento de tumores sólidos.

II. Sumario de la invención

La presente invención se define con las reivindicaciones.

Un aspecto de la invención proporciona un compuesto de combretastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar métodos para el tratamiento de una neoplasia hematopoyética no sólida en el que la neoplasia hematopoyética es una neoplasia mieloide, en el que la combretastatina es el difosfato de combretastatina A-1 (CA1dP), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también contempla el uso de una combretastatina capaz de formar una especie reactiva de oxígeno in vivo que es el difosfato de combretastatina A-1 (CA1dP) en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una neoplasia hematopoyética no sólida en el que la neoplasia hematopoyética es una neoplasia

mieloide.

En el presente documento también se describen métodos para tratar un tumor no sólido que comprende administrar, a un sujeto que padece un tumor no sólido, una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto de combretastatina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que el compuesto de combretastatina comprende un resto de catecol o quinona y es capaz de formar una especie reactiva de oxígeno in vivo.

III. Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra el volumen tumoral medio (± DT) como una función del tiempo para tumores HL6 subcutáneos tratados con CA4P, CA1dP y/o AraC.

Las Figuras 2 y 3 proporcionan volúmenes tumorales individuales para experimentos seleccionados que se resumen en la Figura 1.

La Figura 4 ilustra la actividad de respuesta a la dosis de CA1dP (± AraC) frente a células de leucemia.

IV. Descripción detallada A. Definiciones

Tal como se usa en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de fosfato de combretastatina A- 4 (CA4P), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la presente invención pretende indicar la cantidad del CA4P que inhibirá el crecimiento de, o retrasará el cáncer, o eliminará células malignas, y causará la regresión y una paliación del cáncer, es decir, reducirá el índice de proliferación y/o el número de células malignas dentro del organismo. Otros efectos antitumorales deseados incluyen, sin limitación, la modulación de índices de crecimiento de neoplasias, el aumento de necrosis o hipoxia en células malignas, retención reducida de las CEP y otras células proangiogénicas, mejora o minimización de la alteración o los síntomas clínicos de neoplasias hematopoyéticas, aumento de la supervivencia del sujeto más allá de lo que se esperaría de otro modo en ausencia de al tratamiento, and la prevención del crecimiento neoplásico en un animal que carece de cualquier formación de neoplasia antes que la administración, es decir, 6administración profiláctica.

Tal como se usa en el presente documento, los términos "modular", "que modula" o "modulación" se refieren al cambio de la velocidad a la que se produce un proceso en particular, inhibición de un proceso en particular, reversión de un proceso en particular, y/o prevención del inicio de un proceso en particular. Por consiguiente, si el proceso en particular es crecimiento neoplásico o metástasis, el término "modulación" incluye, sin limitación, disminución de la velocidad a la que se produce el crecimiento neoplásico y/o metástasis; inhibición del crecimiento neoplásico y/o metástasis, incluyendo recrecimiento del tumor después del tratamiento con un agente anticáncer; reversión del crecimiento neoplásico y/o metástasis (incluyendo disminución y/o erradicación del tumor) y/o prevención del crecimiento neoplásico y/o metástasis.

"Catecol" es cualquier grupo de compuestos opcionalmente sustituidos con grupo funcional arito y que contienen al menos dos grupos OPI en las posiciones orto o para en el anillo de arito, en el que se forma un sistema conjugado con al menos un enlace C=C. El catecol preferente de la presente invención es un orto-benzocatecol. El término "catecol" también incluye catecoles en forma de profármaco, en tos que uno o ambos grupos hidroxilo están... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de combretastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una neoplasia hematopoyética no sólida en el que la neoplasia hematopoyética es una neoplasia mieloide, y en el que el compuesto de combretastatina es el difosfato de combretastatina A-1 (CA1dP):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en la que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable, en la que el catión de la sal puede ser un catión divalente o dos cationes monovalentes.

3. El compuesto para uso según la reivindicación 2, en la que el catión divalente es un catión de metal divalente.

4. El compuesto para uso según la reivindicación 2, en la que el catión monovalente es un metal alcalino, una amina alifática o un amonio.

5. El compuesto para uso según la reivindicación 2, en la que el catión monovalente se selecciona entre el grupo que consiste en sodio, TRIS, histidina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, dietilamina, trietanolamina, glucamina, N-metilglucamina, etilendiamina, 2-(4-¡midazolil)-etilamina, colina, e hidrabamina.

6. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en la que la neoplasia mieloide es una leucemia mieloide aguda (AML).

7. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en la que la neoplasia mieloide es una leucemia refractaria que infiltra órganos.

8. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal potásica de difosfato de combretastatina A-1.

9. El compuesto para uso según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un agente quimioterapéutico.

1. El compuesto para uso según la reivindicación 9, en la que el agente quimioterapéutico es Ara-C, etopósido, tioguanina o ciclofosfamida.

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