Método para la utilización de mapas de densidad basados en valores de marcadores, en el diagnóstico de pacientes con enfermedades, particularmente tumores.

Método para la asociación específica para el paciente, de un riesgo de presentar carcinoma de próstata,

medianten sustancias indicadoras de fluidos corporales, caracterizado porque

a) n es >1,

b) los valores de medición xi, pat del paciente de n sustancias indicadoras (i≥1, ..,n), se registran en un sistema decoordenadas de n dimensiones, de manera que se obtiene el punto (x1, pat, x2, pat, ..., xn, pat),

c) en el sistema de coordenadas dentro del espacio fijado por los rangos de valores de las sustancias indicadorasindividuales, se calculan curvas o áreas que representan funciones g para la sustancia indicadora k en relación conlas n-1 sustancias indicadoras restantes (1, ..., k-1, k+1, ..., n), y se caracterizan por ser curvas o áreas quepresentan los mismos valores funcionales y de una función y ≥ f(x1, x2, ..., xn), en donde la función y se obtiene apartir de los cocientes de las áreas de densidad calculadas mediante el método Kernel para la estimación dedensidades para (i) pacientes enfermos, y a partir de (ii) la suma de pacientes enfermos y no enfermos de unapoblación de estudio registrada en el sistema de coordenadas de n dimensiones,

d) a partir de la totalidad de curvas o áreas calculadas, se selecciona un subgrupo con p curvas o áreas,

e) al punto (x1, x2, ..., xn) se asigna un valor entre los valores funcionales representados mediante ambas curvas oáreas del subgrupo dispuestas a continuación, y dicho valor asignado corresponde a un riesgo determinado depresentar una enfermedad;

caracterizado porque se utilizan las sustancias indicadoras cPSA, tPSA o fPSA, u otras formas moleculares dePSA (por ejemplo, BPSA, proPSA, intact-PSA, PSA-API, PSA-ACT, PSA-alpha-2M) o magnitudes calculadas a partirde cualquier combinación de dichas formas moleculares de PSA del suero sanguíneo.

Método para la utilización de mapas de densidad basados en valores de marcadores, en el diagnóstico de pacientes con enfermedades, particularmente tumores.

La presente invención hace referencia a un método para la utilización de mapas de densidad basados en valores de marcadores tumorales, otras sustancias indicadoras y valores indicadores en el diagnóstico de pacientes con una enfermedad tumoral, particularmente el carcinoma de próstata. La presente invención hace referencia en particular a la aplicación de un método matemático, con cuya ayuda mediante pares de valores de marcadores tumorales, se puede asociar a un paciente un riesgo de presentar un tumor.

El objeto de la presente invención consiste en asociar al paciente el riesgo de un tumor, particularmente un carcinoma de próstata, expresado mediante el valor positivo previsto para una situación de aplicación clínica específica, en base a valores de marcadores tumorales medidos para el paciente, o bien en base a otras sustancias o valores indicadores, mediante un mapa de densidad.

Hasta el momento, el estado del arte de acuerdo con el diagnóstico de tumores, particularmente el carcinoma de próstata, se realiza mediante marcadores tumorales y otras sustancias indicadoras y valores indicadores, de la siguiente manera:

a) se mide una sustancia indicadora, en donde el nivel de la sustancia indicadora se correlaciona con la existencia de una enfermedad tumoral. Con la ayuda de un valor de corte determinado en una población de estudio, se asocia al paciente el grupo maligno o benigno, según la posición del valor de medición, ya sea superior o inferior a dicho valor de corte.

b) se miden una pluralidad de sustancias indicadoras, o bien de valores indicadores, y mediante un árbol de decisión se obtienen una pluralidad de decisiones en correspondencia con a) , o se combinan mediante métodos matemáticos (por ejemplo, lógica difusa, EP 0922266 B1) , y con la ayuda de un valor de corte artificial (por ejemplo, entre 0 y 1) se asocia malignidad e histología.

c) se miden dos sustancias indicadoras, o bien valores de marcadores tumorales, y a partir de dichas sustancias o valores se conforma un ratio. El ratio se correlaciona en gran medida como un marcador tumoral, sólo ante la existencia de una enfermedad tumoral. Con la ayuda de un valor de corte para dicho ratio, determinado en una población de estudio, se obtiene nuevamente una decisión en el sentido de a) .

d) además de las sustancias indicadoras, o bien de los marcadores tumorales, se incluyen parámetros (como por ejemplo, la edad) que influyen ya sea en el cuadro clínico o en las propiedades de medición de las sustancias indicadoras,

e) se utilizan métodos de cálculo complejos (por ejemplo, redes neuronales) , en los cuales se incluyen valores de marcadores tumorales, sustancias indicadoras, así como valores indicadores, para mejorar la sensibilidad y/o la especificidad de los diagnósticos.

Las patentes US2003/0233197-A1 y WO02/095650-A2 revelan métodos para el análisis de datos de expresión de genes, mediante un análisis estadístico bayesiano para la extracción de información clínica relevante.

Las invenciones hasta el momento en relación con el carcinoma de próstata, describen generalmente la medición de valores de marcadores tumorales, y simultáneamente la aplicación de valores, así como sus ratios (razón) para el diagnóstico:

En este caso se menciona como ejemplo la patente US PS 5, 501, 983 para los ratios de PSA libre (fPSA) y PSA complejo (cPSA) .

Las soluciones utilizadas de acuerdo con el estado del arte, se caracterizan porque en general existe un área de superposición de pacientes enfermos con un tumor y pacientes sanos, en relación con los marcadores tumorales anteriormente mencionados, las sustancias indicadoras y valores indicadores, o bien las magnitudes calculadas. Una solución resulta mejor, en tanto que el área de superposición se divida de una manera más ventajosa.

Todos los métodos conocidos hasta el momento, que utilizan una pluralidad de marcadores tumorales, no dividen de una manera óptima el área de superposición. Además, el área de superposición se representa, generalmente, de una manera insuficiente (por ejemplo, en forma de diagramas de dispersión) , o no se describen en absoluto. En el presente caso, por ejemplo, una modelización matemática, se puede representar una relación con el diagnóstico clínico sólo en el sentido de una aserción de probabilidad que se puede aplicar directamente a la situación del paciente.

La aplicación de métodos complejos (por ejemplo, redes neuronales) logra resultados mejorados, sin embargo, se encuentran demasiado sujetos a los datos individuales.

De esta manera, todas las soluciones que se basan en una pluralidad de marcadores, sustancias indicadoras y valores indicadores, presentan la desventaja de que describen de una manera inadecuada el riesgo de presentar un tumor. Las soluciones presentan como resultado ya sea un valor de medición o un valor derivado que se asocian con el riesgo de presentar un tumor (correlación) que, sin embargo, no describen el riesgo directamente en el sentido del valor positivo previsto.

Conforme a la presente invención, el objeto se resuelve mediante el hecho de que para las siguientes etapas del método, se utilizan sustancias indicadoras producidas según su clase por células tumorales, generadas en otras células corporales mediante el tumor, y transformadas mediante el tumor en sustancias no específicas del tumor en su concentración, que se han determinado a partir de un análisis directo de la sustancia, y porque

(2) los valores de medición de las sustancias indicadoras se registran, de acuerdo con su número, en un diagrama de dispersión de 2 o más dimensiones, y

(3) mediante bloques de datos almacenados y significativos en relación con el diagnóstico, y procesados con la ayuda del método matemático Kernel para la estimación de densidades, que en el diagrama de dispersión mencionado logran un mapa de densidad, y se asocian a una densidad que

(4) corresponde a un riesgo de presentar un tumor, representado mediante el valor positivo previsto, en una situación específica de aplicación clínica (por ejemplo, situación de prueba, diagnóstico clínico inicial, fase posterior al tratamiento) .

Resulta ventajoso cuando en el caso de las sustancias indicadoras para el diagnóstico del carcinoma de próstata, se trata de marcadores tumorales que son formas libres o combinadas, o fracciones moleculares del antígeno específico de la próstata (PSA) . De esta manera, se realizan los mapas de densidad de dos dimensiones para la formación de pares cPSA - tPSA, fPSA - tPSA o cPSA - fPSA, explícitamente para el diagnóstico del carcinoma de próstata. Por otra parte, se pueden utilizar también como valores indicadores, magnitudes calculadas a partir de sustancias indicadoras. De esta manera, las magnitudes fPSA/tPSA (cociente) , cPSA/ tPSA (cociente) o tPSA-fPSA (diferencia) , se pueden utilizar como valores indicadores que se registran en un eje, en este caso junto con uno de los parámetros anteriormente mencionados, o en ambos ejes de un mapa de densidad de dos dimensiones.

La presente invención se explica en detalle de acuerdo con tres ejemplos de ejecución. Para cada ejemplo se utilizan macromoléculas de la sangre o de otros fluidos corporales, como sustancias indicadoras producidas según su clase por células tumorales, generadas en otras células corporales mediante el tumor, y transformadas mediante el tumor en sustancias no específicas del tumor en su concentración. Los valores de medición de las sustancias indicadoras se determinan a partir de un análisis directo de la sustancia. Además, se incluyen valores indicadores relacionados con el cuadro clínico (por ejemplo, modificaciones anatómicas) o las propiedades de medición de los marcadores tumorales o bien, de las sustancias indicadoras (por ejemplo, la edad) . A continuación, en los ejemplos de ejecución se describen las etapas restantes del método para la determinación del pronóstico positivo.

La presente invención se puede aplicar también para el diagnóstico y el diagnóstico diferencial de otros tumores. Por ejemplo, en el caso del diagnóstico del carcinoma bronquial, se utilizan los pares de marcadores tumorales CYFRA 21-1 y Pro-GRP, CYFRA 21-1 y NSE o Tripel, en donde se registra además CEA. Para el diagnóstico diferencial entre el carcinoma bronquial que presenta células pequeñas vs. el que no presenta células pequeñas, se puede utilizar un mapa de densidad que se basa también en los pares de marcadores tumorales CYFRA 21-1 y ProGRP, o CYFRA 21-1 y NSE.... [Seguir leyendo]

1. Método para la asociación específica para el paciente, de un riesgo de presentar carcinoma de próstata, mediante n sustancias indicadoras de fluidos corporales, caracterizado porque a) n es > 1,

b) los valores de medición xi, pat del paciente de n sustancias indicadoras (i=1, .., n) , se registran en un sistema de coordenadas de n dimensiones, de manera que se obtiene el punto (x1, pat, x2, pat, ..., xn, pat) ,

c) en el sistema de coordenadas dentro del espacio fijado por los rangos de valores de las sustancias indicadoras individuales, se calculan curvas o áreas que representan funciones g para la sustancia indicadora k en relación con las n-1 sustancias indicadoras restantes (1, …, k-1, k+1, ..., n) , y se caracterizan por ser curvas o áreas que presentan los mismos valores funcionales y de una función y = f (x1, x2, ..., xn) , en donde la función y se obtiene a partir de los cocientes de las áreas de densidad calculadas mediante el método Kernel para la estimación de densidades para (i) pacientes enfermos, y a partir de (ii) la suma de pacientes enfermos y no enfermos de una población de estudio registrada en el sistema de coordenadas de n dimensiones,

d) a partir de la totalidad de curvas o áreas calculadas, se selecciona un subgrupo con p curvas o áreas,

e) al punto (x1, x2, ..., xn) se asigna un valor entre los valores funcionales representados mediante ambas curvas o áreas del subgrupo dispuestas a continuación, y dicho valor asignado corresponde a un riesgo determinado de presentar una enfermedad;

caracterizado porque se utilizan las sustancias indicadoras cPSA, tPSA o fPSA, u otras formas moleculares de PSA (por ejemplo, BPSA, proPSA, intact-PSA, PSA-API, PSA-ACT, PSA-alpha-2M) o magnitudes calculadas a partir de cualquier combinación de dichas formas moleculares de PSA del suero sanguíneo.

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el valor asignado en la etapa e) , es el valor medio entre los valores funcionales.

3. Método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la población de estudio en la etapa c) se trata de una población que se utiliza convencionalmente para la determinación de valores de corte para los valores indicadores individuales para el diagnóstico de la enfermedad.

4. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque además se utilizan otros métodos de suavizado, de ponderación, así como métodos para el control de valores extremos durante el cálculo de acuerdo con el método de Kernel para la estimación de densidades en la etapa c) .

5. Método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en lugar de las sustancias indicadoras, en una evaluación similar se incluyen otros parámetros relacionados específicamente con las enfermedades tumorales, en donde, sin embargo, en el análisis se incluye, al menos, una sustancia indicadora.