Medicamento inhalable que comprende tiotropio.

Una formulación en solución que comprende una sal de tiotropio,

12-20% de etanol, 0,1-1,5% de agua, 0,05- 0,10% de ácido cítrico y un propulsor de HFA, en donde los porcentajes son porcentajes en peso, basados en el peso total de la formulación.

Medicamento inhalable que comprende tiotropio

La presente invención se refiere a un medicamento inhalable y más específicamente a una formulación en solución de tiotropio.

El tiotropio es un agente anticolinérgico y está indicado como un tratamiento de mantenimiento con broncodilatadores para aliviar síntomas de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El tiotropio está comercializado como Spiriva® en forma de un polvo para inhalación o solución para inhalación.

La presente invención se dirige a una formulación de tiotropio. El tiotropio contiene un catión de amonio cuaternario y típicamente se usa en forma de la sal de bromuro que tiene la siguiente estructura:

Los dos procedimientos más comunes para formular medicamentos ¡nhalables para usar fuera del servicio de urgencias son el inhalador de polvo seco (DPI) y el inhalador dosificador presurizado (pMDI). Un ejemplo de DPI es el polvo para inhalación comercializado. El polvo para inhalación contiene bromuro de tiotropio monohidrato y lactosa almacenados en una cápsula dura y se administra usando el inhalador de polvo seco HandiHalei®. Sin embargo, el pMDI es un procedimiento alternativo para suministrar bromuro de tiotropio a los pulmones. Típicamente la observancia del paciente es mayor con un pMDI ya que tiende a ser más fácil de usar. Además, el DPI tiene el inconveniente de que solo una pequeña parte del principio activo en polvo es realmente inhalada en los pulmones.

Las formulaciones de pMDI se pueden presentar como suspensiones o soluciones. El documento WO 03/082252 proporciona un ejemplo de bromuro de tiotropio monohidrato en HFA 134a o 227 formulado en forma de suspensión. En una formulación en solución, el principio activo se disuelve en el sistema propulsor y de esta forma se evitan problemas tales como el potencial bloqueo del orificio del inyector de dispensación del pMDI, inestabilidad física de las partículas suspendidas y el requisito de usar agentes de suspensión tales como tensioactivos. Las formulaciones en solución también son más fáciles de fabricar. Sin embargo, un problema importante asociado con la formulación de sales de tiotropio como una formulación en solución es que el principio activo es químicamente inestable en presencia de los codisolventes, tales como etanol, necesarios para solubilizar el principio activo en el propulsor de

La solución comercializada para la inhalación supera este problema evitando del todo el pMDI. En su lugar, el producto usa el "inhalador de niebla fina" Respimat®. La formulación contiene bromuro de tiotropio, cloruro de benzalconio, edentato disódico, agua purificada y ácido clorhídrico al 3,6% (para ajuste del pH). En lugar de usar un propulsor licuado, el inhalador Respimat® produce una niebla por acción de un muelle dentro del inhalador. Sin embargo, el pMDI es un procedimiento preferido y se han hecho una serie de intentos para formular el tiotropio como una formulación de pMDI.

El documento WO 94/13262 describe el uso de ácidos inorgánicos u orgánicos para estabilizar formulaciones en solución. Sin embargo, la descripción en el mismo se dirige principalmente al bromuro de ipatropio y no es evidente cómo debería modificarse el procedimiento para aplicarlo al tiotropio.

El documento US 2005/0058606 aborda el problema de estabilizar una formulación en solución de bromuro de tiotropio usando también ácidos inorgánicos u orgánicos.

Sin embargo, han surgido problemas importantes sobre el uso de ácidos para estabilizar formulaciones en solución, ya que los propios ácidos pueden reaccionar con la superficie metálica del cartucho conduciendo a la pérdida de sales metálicas en la formulación lo que puede conducir a más inestabilidad del principio activo y/o contaminación de la formulación. Por ejemplo, el documento EP 1666029 describe formulaciones en solución de pMDI en las que las superficies internas del inhalador consisten en acero inoxidable o aluminio anodizado, o en las que las superficies

HFA.

internas están revestidas con un revestimiento orgánico inerte, con el fin de minimizar los efectos del cartucho en la Inestabilidad química del principio activo. Además, el documento EP 2201934 describe una formulación de pMDI que contiene una sal de tiotropio, un propulsor de HFA, uno o más codisolventes y un ácido mineral. Este documento enseña la importancia de usar un envase metálico de aerosol equipado con anillos y juntas de estanqueidad que están en contacto con la formulación, hechos de caucho butilo o halogenobutilo, con el fin de evitar interacciones adversas de la formulación que contiene ácido con los materiales de los anillos y juntas.

El documento WO 2011/061498 describe un MDI en el que la composición farmacéutica comprende un agente anticolinérgico y un propulsor farmacéuticamente aceptable. Están incluidas formulaciones que contienen agua, glicerol, etanol y ácido cítrico. El documento WO 2004/054580 se refiere a formulaciones en solución que contienen tiotropio y un ácido inorgánico o un ácido orgánico.

Por lo tanto, siguen siendo necesarias en la técnica formulaciones en solución de pMDI de sales de tiotropio que sean químicamente estables y no reaccionen de forma adversa con las superficies internas del inhalador.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una formulación en solución que comprende una sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0,1-1,5% de agua, 0,05-0,10% de ácido cítrico y un propulsor de HFA, en donde los porcentajes son porcentajes en peso basado en el peso total de la formulación.

Esta formulación proporciona una limitación precisa de las cantidades absolutas y relativas del etanol, agua y ácido cítrico con el fin de proporcionar un grado alto de estabilidad química al principio activo, sin afectar de forma adversa al material del Inhalador.

La formulación de la presente invención es una formulación en solución y por lo tanto, la formulación es una sola fase homogénea. Por lo tanto, la sal de tiotropio y el ácido cítrico están disueltos en la fase de propulsor/etanol/agua. La formulación se puede enfriar a 4°C y después volver a calentar a temperatura ambiente sin precipitación del principio activo.

Puesto que la formulación es una solución, la formulación no requiere la presencia de tensioactivos (que se usan para estabilizar partículas suspendidas del principio activo en una formulación en suspensión). Por consiguiente, no es necesario añadir tensioactivo a la formulación y por lo tanto, la formulación de la presente invención preferiblemente está sustancialmente exenta de tensioactivo (p. ej., la formulación contiene menos de 0,0001% en peso de tensioactivo basado en el peso total de la formulación).

La formulación contiene la sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0,1-1,5% de agua, 0,05-0,10% de ácido cítrico y un propulsor de HFA. Todos los porcentajes son porcentajes en peso basado en el peso total de la formulación, es decir el peso total del principio activo y todos los excipientes presentes. Preferiblemente, la formulación contiene de 0,15 a 0,75% de agua.

La presente invención se puede aplicar a sales de tiotropio en general, pero preferiblemente, la presente formulación contiene bromuro de tiotropio que es la sal usada más habitualmente y la sal actualmente en el mercado. Las cantidades preferidas de excipientes expuestas en la presente memoria están diseñadas en particular, pero no exclusivamente, para usar con bromuro de tiotropio como la sal de tiotropio.

La cantidad de sal de tiotropio presente variará dependiendo de la dosis de tiotropio que se requiere para el producto particular. Típicamente, la sal de tiotropio (preferiblemente el bromuro) está presente en una cantidad para proporcionar 1-10 microgramos de base de tiotropio, fuera de la válvula, por accionamiento. Preferiblemente, 2-6 microgramos de base de tiotropio, fuera de la válvula, por accionamiento. Es decir, la cantidad de base libre equivalente en el dosificador medida cuando sale de la válvula. Esto corresponde a una cantidad preferida de bromuro de tiotropio de 0,00422-0,02110% en peso.

El etanol preferiblemente es etanol deshidratado según la USP. El etanol está principalmente presente para solubilizar la sal de tiotropio. En una realización preferida, la cantidad de etanol es 12-15%. El agua preferiblemente es agua purificada, según la USP. El agua preferiblemente está presente en 0,30-0,60%. El ácido cítrico preferiblemente es ácido cítrico anhidro según la USP. En otra realización preferida, la cantidad de ácido cítrico es 0,05-0,08%. Se cree que la concentración relativamente alta de ácido cítrico proporciona la estabilidad... [Seguir leyendo]

1.- Una formulación en solución que comprende una sal de tiotroplo, 12-20% de etanol, 0,1-1,5% de agua, 0,05- 0,10% de ácido cítrico y un propulsor de HFA, en donde los porcentajes son porcentajes en peso, basados en el peso total de la formulación.

2.- Una formulación según la reivindicación 1, en donde la sal de tiotropio es bromuro de tiotropio.

3.- Una formulación según la reivindicación 1 o 2, en donde la sal de tiotropio está presente en una cantidad para proporcionar 1-10 microgramos, preferiblemente 2-6 microgramos, de base de tiotropio, fuera de la válvula, por accionamiento.

4.- Una formulación según cualquier reivindicación precedente, en donde el propulsor de HFA es HFA 134a y/o HFA 227.

5.- Una formulación según cualquier reivindicación precedente, en donde la formulación comprende además gllcerol.

6.- Una formulación según cualquier reivindicación precedente, en donde la cantidad de etanol es 12-15%.

7.- Una formulación según cualquier reivindicación precedente, en donde la cantidad de agua es 0,30-0,60%.

8.- Una formulación según cualquier reivindicación precedente, en donde la cantidad de ácido cítrico es 0,05- 0,08%.

9.- Una formulación según cualquier reivindicación precedente, que comprende aproximadamente 15% de etanol, aproximadamente 0,5% de agua y aproximadamente 0,06% de ácido cítrico y un propulsor de HFA.

10.- Una formulación según cualquier reivindicación precedente que consiste en una sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0,1-1,5% de agua, 0,05-0,10% de ácido cítrico, un propulsor de HFA y opcionalmente 0,5-5% de glicerol.

11.- Una formulación en solución que comprende una sal de tiotropio, 12-20% de etanol, 0,1-1,5% de agua, 0,05- 0,10% de un ácido orgánico, preferiblemente ácido ascórbico, y un propulsor de HFA, en donde los porcentajes son porcentajes en peso, basado en el peso total de la formulación.

12.- Una formulación según la reivindicación 11, que incluye una o más de las características de las reivindicaciones 2 a 7.

13 - Una formulación según la reivindicación 11 o reivindicación 12, en donde la cantidad de ácido orgánico es 0,05-

0,08%.

14 -Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que comprende aproximadamente 15% de etanol, aproximadamente 0,5% de agua y aproximadamente 0,06% de ácido orgánico y un propulsor de HFA.

- Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que consiste en una sal de tiotropio, 12- 20% de etanol, 0,1-1,5% de agua, 0,05-0,10% de ácido orgánico, un propulsor de HFA y opcionalmente 0,5-5% de glicerol.

16.- Un inhalador doslflcador presurlzado que comprende un cartucho, en donde el cartucho contiene la formulación en solución según cualquier reivindicación precedente.

17.- Un inhalador doslflcador presurizado según la reivindicación 16, en donde el cartucho está compuesto de aluminio en el que las superficies internas no están revestidas.