Materiales de relleno para huecos óseos y procedimientos de fabricación de los mismos.

Un gel o masilla para el relleno de huecos óseos que comprende:

proteína de queratina sulfonada-S soluble y

proteína de queratina insoluble.

Materiales de relleno para huecos óseos y procedimientos de fabricación de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a materiales que comprenden queratina soluble que sirven para rellenar huecos óseos, proporcionar componentes beneficiosos a los huecos óseos y mejorar la formación de hueso. El material puede ser una masilla que comprenda queratina soluble que se puede moldear y sea capaz de rellenar espacios de huecos conformados irregulares. El material también puede ser un gel que comprende queratina soluble y se pueda inyectar y sea apto para inyección directamente en el interior de un sitio defectuoso y mejora la formación de hueso. En un aspecto de la presente invención, se formulan la masilla y el gel para ser soportes apropiados para una matriz ósea desmineralizada. Cada uno de los materiales también puede comprender además componentes adicionales, tales como material cerámico, factores de crecimiento, hemocitoblastos, fármacos, etc., para mejorar, por ejemplo las características de manipulación del material y la capacidad para mejorar la formación de hueso. La presente invención también va destinada a un procedimiento para preparar cada uno de los materiales.

Antecedentes de la invención Los episodios genéticos, quirúrgicos, traumáticos y cancerosos son justo unos ejemplos que pueden conducir a huecos o fisuras de huesos. En determinados casos, estos huecos óseos pueden quedar sin relleno, ya que el hueco no supone un peligro físico para el individuo. No obstante, en dichos casos, el individuo puede experimentar una sensación de incomodidad debido al orificio que queda, por ejemplo, en el interior de su cerebro tras un procedimiento quirúrgico. En otros casos, es necesario rellenar el hueco debido a que, por ejemplo, la presencia del hueco provoca un grado de inestabilidad en el área circundante. En estos casos, los huecos se rellenan con un material que contribuya a proporcionar la estabilidad deseada.

Un material preferido para rellenar por un lado los huecos que requieren el relleno desde el punto de vista de salud física del individuo y por otro, los que no requieren el relleno, proporciona la estabilidad necesaria y también contribuye a la formación de nuevo hueso que finalmente sustituye el material de relleno óseo y elimina el hueco de forma permanente. De este modo, el material preferido debería ser osteogénico (que forma hueso) , osteoinductor (estimula la formación de células óseas) y osteoconductor (proporciona un entorno para que las células formen nuevo hueso) .

También resulta beneficioso si el material es capaz de servir de manera eficaz como soporte de otros agentes beneficiosos, por ejemplo, un agente que mejore la formación de hueso cuando se suministra al hueco o defecto óseo.

Además, el material debería ser estéril, fácil de manipular, permanece unido cuando se conforma o permanece unido cuando se lava con disolución salina. El material debe ser moldeable o no moldeable, dependiendo de la aplicación, y cuando es moldeable el material debería ser capaz de recuperar su forma.

No obstante, hasta la fecha, ninguno de los materiales de relleno óseo existentes logra todas estas características deseables.

El documento WO 99/26570 divulga una mezcla de queratina soluble e insoluble parcialmente oxidada como material de relleno, pero no divulga una proteína soluble de queratina sulfonada-S. El documento US 2003/035820 divulga el tratamiento de queratina con ácido peracético, pero no existe divulgación sobre queratina sulfonada-S.

Sumario de la invención Se ha descubierto, por parte de los inventores de la presente solicitud, que diferentes formas de un material que comprende una proteína de queratina soluble proporcionan un material de relleno óseo que posee muchos, si no todos, los atributos deseables comentados anteriormente para un material de relleno óseo. El material puede estar en forma de masilla que comprende una proteína de queratina soluble o un gel que comprende una proteína de queratina soluble. Estos materiales sirven para relleno de un hueco óseo, proporcionan un grado de estabilidad al hueco óseo, mejoran la formación ósea y/o proporcionan agentes beneficiosos al sitio del defecto. También se divulgan en la presente memoria procedimientos de formación de los materiales.

La primera realización de la presente invención va destinada a una masilla o gel para relleno de huecos óseos que comprende una proteína de queratina sulfonada-S soluble y una proteína de queratina insoluble. La masilla puede incluir opcionalmente fragmentos óseos autólogos, plastificantes y materiales cerámicos para mejorar las características de manipulación y/o para mejorar las capacidades de formación ósea de la masilla.

La masilla o el gel, además de servir como material de relleno óseo, puede ser un soporte apropiado para una matriz ósea desmineralizada que comprende 10-40 % en peso de proteína de queratina sulfonada-S soluble, 25-80 % en peso de agua, y una proteína de queratina soluble en una cantidad de hasta 5 % en peso.

La segunda realización de la presente invención va destinada a un procedimiento para preparar la masilla o gel de la

primera realización. El procedimiento comprende las etapas de preparar una disolución acuosa de proteína de queratina sulfonada-S soluble y posteriormente mezclar la disolución acuosa con queratina insoluble. Se pueden añadir otros componentes opcionales para mejorar las características de manipulación y mejorar el crecimiento óseo.

Descripción detallada de las realizaciones referidas En una primera realización de la presente invención, se divulga una masilla para su uso como material de relleno de huecos óseos. La masilla comprende una proteína de queratina sulfonada-S soluble, y puede comprender además componentes adicionales para mejorar las características de manipulación y/o la mejora del hueso.

Por masilla se entiende una sustancia que tiene una consistencia uniforme que es sólida pero que se puede moldear y se puede plegar. La masilla de la presente invención se puede moldear y conformar. Preferentemente, la masilla es capaz de recuperar su forma.

La queratina es una familia de proteínas que se caracteriza por un elevado grado de amino ácido de cistina, que confiere un elevado grado de reticulación a las proteínas de queratina a través de los enlaces disulfuro. Las proteínas de queratina son también proteínas altamente ordenadas que proporcionan un papel estructural fundamental a muchos tejidos biológicos. La naturaleza fibrosa de las queratinas proporciona una buena base para la construcción de redes ordenadas y materiales robustos. Las proteínas de queratina se adaptan particularmente bien a la formulación o líquidos viscosos y masillas, debido a las proteínas fibrosas ordenadas y a la tendencia de las proteínas fibrosas a interaccionar. Además, la presencia de reticulaciones de disulfuro proporciona un grado de resiliencia frente a la degradación enzimática en el cuerpo, lo que permite mantener cualquier material suministrado en la queratina en un punto particular durante un período de tiempo controlable.

La queratina favorece el nuevo crecimiento óseo, puede proporcionar grados variables de aptitud de moldeo, y se mantiene unida cuando se manipula y cuando se lava con disolución salina. La queratina recupera su forma, se puede esterilizar y presenta un riesgo bajo de enfermedad. Por consiguiente, la queratina resulta especialmente apropiada para su uso como material de relleno óseo que favorece un mayor crecimiento óseo.

Debido a que la queratina es insoluble de forma natural, se debe modificar químicamente para producir una proteína de queratina soluble. La queratina soluble es una proteína de queratina sulfonada-S. La queratina sulfonada-S se refiere a una proteína de queratina que experimenta un proceso en el que los enlaces de disulfuro que existen entre el amino ácido de cistina de la proteína de queratina se modifican de forma reversible para crear grupos funcionales polares que permiten la re-introducción controlada de las reticulaciones de disulfuro naturales originalmente presentes en la proteína de queratina. El mecanismo de modificación del enlace de disulfuro de cistina hasta sulfonato-S de cisteína se recoge a continuación, en el que K es queratina:

K-S-S-K = 2K-S-SO3-

Se puede preparar una proteína de queratina sulfonada-S por medio de una variedad de procedimientos, incluyendo los descritos en el documento WO 2003/011894.

Como se ha comentado anteriormente, las queratinas sulfonadas-S tienen cisteína/cistina presentes de manera predominante en forma de S-sulfocisteína. Este grupo altamente polar confiere un grado de solubilidad... [Seguir leyendo]

1. Un gel o masilla para el relleno de huecos óseos que comprende:

proteína de queratina sulfonada-S soluble y proteína de queratina insoluble. 5

2. El gel o masilla para el relleno de huecos óseos de la reivindicación 1, en el que la proteína de queratina insoluble está seleccionada entre el grupo que consiste en proteína de queratina sulfonada-S reticulada y queratina lantIonizada.

3. El gel o masilla para el relleno de huecos óseos de la reivindicación 1, en el que la proteína de queratina soluble

es una fracción de proteína de queratina, en la que la fracción de proteína de queratina está opcionalmente seleccionada entre el grupo que consiste en proteína de filamento intermedia, proteína de alto contenido en azufre y proteína de alto contenido de glicina-tirosina.

4. El gel o masilla para el relleno de huecos óseos de cualquier reivindicación anterior, que además comprende un plastificante.

5. El gel o masilla para el relleno de huecos óseos de cualquier reivindicación anterior, que además comprende fragmentos de hueso autólogo, en el que la masilla o gel comprende menos de 0, 5 gramos de fragmentos de hueso por cada un gramo de masilla o gel.

6. El gel o masilla para el relleno de huecos óseos de cualquier reivindicación anterior, que además comprende un material cerámico.

7. El gel o masilla para el relleno de huecos óseos de acuerdo con la reivindicación 1, apropiado para transportar una matriz ósea desmineralizada, que comprende:

10. 40 % en peso de proteína de queratina sulfonada-S solubl.

2. 80 % en peso de agua, y una proteína de queratina insoluble en una cantidad de hasta un 5 % en peso.

8. El gel o masilla para el relleno de huecos óseos de la reivindicación 7, en el que la proteína de queratina insoluble está seleccionada entre el grupo que consiste en proteína de queratina sulfonada-S reticulada y queratina lantionizada.

9. El gel o masilla para el relleno de huecos óseos de la reivindicación 7, en el que la proteína de queratina soluble

es una fracción de proteína de queratina, en la que la fracción de proteína de queratina está opcionalmente seleccionada entre el grupo que consiste en proteína de filamento intermedia, proteína de alto contenido de azufre y proteína de alto contenido de glicina-tirosina.

10. El gel o masilla para el relleno de huecos óseos de la reivindicación 7 a 9, que además comprende 0-5 % en peso de plastificante.

11. El gel o masilla para el relleno de huecos óseos de la reivindicación 7 a 10, que además comprende una matriz ósea desmineralizada, en la que la masilla o gel comprende opcionalmente menos de 0, 55 gramos de matriz ósea desmineralizada por cada un gramo de masilla o gel.

12. Un procedimiento para preparar una masilla o gel para su uso como material de relleno para huecos óseos que comprende las etapas de:

a) preparar una disolución acuosa de proteína de queratina sulfonada-S soluble; y b) mezclar la disolución acuosa de proteína de queratina con proteína de queratina insoluble para formar una masilla o gel.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, que además comprende la etapa de mezclar la masilla o gel con 45 fragmentos de hueso autólogo, y/o que además comprende la etapa de mezclar la masilla o gel con matriz ósea desmineralizada.