Inhibidores de PDE7 para uso en el tratamiento de trastornos del movimiento.

Un compuesto que es un agente inhibidor de PDE7 para usar en el tratamiento de anomalías del movimiento en la enfermedad de Parkinson,

parkinsonismo postencefálico, distonía sensible a dopamina, síndrome de Shy-Drager, trastorno de movimiento periódico de las extremidades (MPE), movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (MPES), y síndrome de piernas inquietas (SPI), por la inhibición de la actividad enzimática de la PDE7, cuyo agente inhibidor de PDE7 tiene una CI50 para inhibir la actividad de las PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8, PDE10 y PDE11, 10 veces mayor que la menor de la CI50 para inhibir la actividad de la PDE7A y la CI50 para inhibir la actividad de la PDE7B.

Inhibidores de PDE7 para uso en el tratamiento de trastornos del movimiento Campo de la invención

La descripción de la presente memoria se refiere a métodos de tratamiento de una anomalía del movimiento asociada con la patología de un trastorno del movimiento, que comprende administrara un paciente que lo necesite, una cantidad de un agente inhibidor de la PDE7 eficaz para inhibirla actividad enzimática de la PDE7.

Antecedentes

La enfemnedad de Parkinson (EP) es un trastorno progresivo que afecta a un pequeño grupo de neuronas (llamado la sustancia negra) en el mesencéfalo. La EP está asociada con la drástica reducción de dopamina, que es importante para mantener el control del movimiento a través de la interacción con células en el cuerpo estriado. Aproximadamente una de cada 1. personas contraen la enfermedad y aproximadamente 1% de la población de más de 65 años padece la EP. Los síntomas comunes de la EP incluyen temblor en reposo, agarrotamiento (o rigidez) de los músculos, lentitud del movimiento (bradicinesia) y pérdida de equilibrio (disfunción postural).

La enfermedad de Parkinson es una de tres afecciones distintas que se pueden clasificar juntas como parkinsonismo. La enfermedad de Parkinson, o parálisis agitante, es la forma más común de parkinsonismo, que afecta aproximadamente a 75% de los casos y es de origen o causa desconocida. Un segundo tipo de parkinsonismo es causado por fármacos y toxinas, incluyendo monóxido de carbono, manganeso y un compuesto químico conocido como MPTP (metilfeniltetrahidropiridina). Una tercera forma de parkinsonismo, denominada parkinsonismo vascular, puede ser causada por múltiples pequeños accidentes cardiovasculares que dañan las células del cerebro productoras de dopamina.

Se han probado muchos tratamientos desde que James Parkinson nombrara y describiera la afección en 1817. La mayoría de los tratamientos son terapias sintomáticas, tales como el uso de terapia farmacológica (p. ej., levodopa, agonistas de receptores de dopamina, inhibidores de la MAO-B, inhibidores de COMT) o terapia de estimulación cerebral profunda, para aliviar los síntomas de la enfermedad. Recientemente, las terapias neuroprotectoras han sido objeto de intensos esfuerzos de investigación ydesarrollo.

La combinación terapéutica de levodopa (L-dopa), un precursor de dopamina y un inhibidor de la dopa descarboxilasa (carbidopa), se considera que es uno de los tratamientos más eficaces para los síntomas de la enfermedad de Parkinson (The Medical Letter 35:31-34, 1993). Sin embargo, ciertas limitaciones de la combinación se hacen evidentes en el plazo de dos a cinco años del inicio de la terapia de combinación. Al evolucionar la enfermedad, el beneficio de cada dosis se hace más corto (el efecto de esfumación de la respuesta) y algunos pacientes fluctúan de forma impredecible entre la movilidad y la inmovilidad (el efecto de oscilaciones al azar). Los periodos de respuesta normalmente están asociados con concentraciones plasmáticas altas de levodopa y a menudo incluyen movimientos involuntarios (es decir, discinesia). Los periodos de ausencia de respuesta se han correlacionado con concentraciones plasmáticas bajas de levodopa y episodios bradidnéticos. Por lo tanto, existe la necesidad de tratamientos eficaces adicionales para la enfemnedad de Parkinson.

La característica patológica destacada de la enfermedad de Parkinson es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la sustancia negra (SNc) que se proyectan al estriado. Forno L.S., J. Neuropathol Exp Neuro! 55:259-272, 1996. Se cree que la reducción drástica de dopamina relativamente selectiva en el estriado y otros ganglios básales da como resultado la descarga aumentada y desordenada y la sincronización en zonas motoras de los ganglios basales-budes talamocorticales motores. Wichmann y Delong, Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progiess, Capítulo 122, "Neurocircuitry of Parkinson's Disease," 22. Además de la enfemnedad de Parkinson, la función anómala de los ganglios básales también se ha implicado en una variedad de trastornos neurológioos con anomalías del movimiento. Dichos trastornos neurológicos incluyen el síndrome de piernas inquietas (Hening, W., et al., Sleep 22:97-999, 1999) y la enfermedad de Huntington (Vonsattel, J.P., et al., J. Neuropathol. Exp. Neuiol. 44:559-577, 1985). El estudio de las consecuencias de los cambio fis¡opatológicos en los ganglios básales que resultan de la pérdida de transmisión dopaminérgica en los ganglios básales ha sido facilitada por el descubrimiento de que primates y roedores tratados con MPTP desarrollan cambios de comportamiento y anatómicos que son muy semejantes a las características de la enfermedad de Parkinson en seres humanos. Véase, p. ej., Bankiewicz, K.S., et al., Life Sci. 39:7-16, 1986, Bums, R.S., et al., PNAS 8:4546-455,1983.

Las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) representan una familia de enzimas que hidrolizan los mensajeros secundarios intracelulares ubicuos, 3,5-monofosfato de adenosina (cAMP) y 3,5-monofosfato de guanosina (cGMP), a sus correspondientes metabolitos 5-monofosfato inactivos. Se cree que existen al menos 11 clases distintas de ¡sozimas de PDE (PDE1-11), y cada una tiene características físicas y cinéticas únicas y representan familias de genes únicas. Dentro de cada dase distinta de PDE puede haber hasta 4 subtipos distintos (Crocker, I., et al., Drugs Today 35(7):519-535, 1999; Fawcett, L., et al., PNAS 97(7):372-373, 2; y Yuasa, K., etal, J. Biol. Chem. 275(4):31496-31479, 2).

Prácticamente todas las fosfodiesterasas son expresadas en el sistema nervioso central (SNC), haciendo a esta familia de genes una fuente particularmente atractiva de nuevas dianas para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas y neurodegenerativas. Sin embargo, todas las neuronas expresan múltiples fosfodiesterasas, que difieren en la especificidad del nucleótido cíclico, afinidad, control regulador, y compartimentalización subcelular, haciendo difícil la conexión de la diana para una enfermedad específica con el tratamiento de la enfermedad. Por lo tanto, es necesario Identificar una diana de la familia de las fosfodiesterasas con el tratamiento de una enfermedad del SNC específica, tal como la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurológicos con anomalías del movimiento.

A pesar de los avances en la investigación y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, existe una necesidad de nuevos tratamientos para esta enfermedad y otros trastornos neurológicos con anomalías del movimiento. La presente Invención busca satisfacer esta necesidad y proporciona otras ventajas relacionadas.

Menniti S et al, Nature Reviews, 5, 66-67 (26), describen que las fosfodiesterasas en el SNC pueden ser dianas para el desarrollo de fármacos yse refiere a la PDE7B ya la enfermedad de Parkinson.

Resumen

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La materia objeto que no está abarcada por el alcance de las reivindicaciones, no forma parte de la presente invención.

De acuerdo con lo anterior, se describen en la presente memoria compuestos para usar en un método de tratamiento de una anomalía del movimiento asociada con la patología de un trastorno neurológico del movimiento. El método descrito comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad de un agente Inhibidor de PDE7 eficaz para inhibirla actividad enzlmática de la PDE7, en donde dicha inhibición de la actividad enzlmátlca de la PDE7 es el principal modo terapéutico de acción del inhibidor de la PDE7 en el tratamiento de la anomalía del movimiento.

Como se ha indicado antes, se describen en la presente memoria compuestos para usar en un método de tratamiento de una anomalía del movimiento asociada con la patología de un trastorno neurológico. El método descrito comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad de un agente inhibidor de PDE7 eficaz para inhibir la actividad enzimática de la PDE7, en donde dicha inhibición de la actividad enzimática de la PDE7 es el principal modo terapéutico de acción del inhibidor de la PDE7 en el tratamiento de la anomalía del movimiento.

Se describen en la presente memoria compuestos para usar en un método para identificar un agente que inhibe la actividad de la PDE7, útil para tratar una anomalía del movimiento asociada con la patología de un trastorno neurológico del movimiento en un sujeto mamífero que lo necesite. El método descrito comprende (a) detemninarla CI5o para inhibir la actividad de la PDE7Ay/o PDE7B de cada uno de una pluralidad de agentes; (b) seleccionar el o los agentes de la pluralidad de agentes que tienen una CI5 para la inhibición de la actividad... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es un agente inhibidor de PDE7 para usar en el tratamiento de anomalías del movimiento en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo postencefálico, distonía sensible a dopamina, síndrome de Shy-Drager, trastorno de movimiento periódico de las extremidades (MPE), movimientos periódicos de las

extremidades durante el sueño (MPES), y síndrome de piernas inquietas (SPI), por la inhibición de la actividad enzimática de la PDE7, cuyo agente inhibidor de PDE7 tiene una CI5 para inhibir la actividad de las PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8, PDE1 y PDE11,1 veces mayor que la menor de la CI5 para inhibir la actividad déla PDE7A y la C Isopara inhibirla actividad de la PDE7B.

2. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, para usar en el tratamiento de la enfermedad de 1 Parkinson.

3. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, en donde el trastorno del movimiento es al menos uno de temblor en reposo, rigidez muscular, bradicinesia o deficiencia en reflejos postúlales.

4. Un compuesto para usar según las reivindicaciones 1 o 2, que es un inhibidor de la PDE7A

5. Un compuesto para usar según las reivindicaciones 1 o 2, que es un inhibidor de la PDE7B.

6. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, que es el compuesto (1):

7. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, que es el compuesto (2):

8. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, que es el compuesto (3):

9. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, que es el compuesto (4):

,ch3

N-----N

1. Un compuesto para usarsegún la reivindicación 1, para usar junto con un agente dopaminérgico, un agente terapéutico que activa el receptor de dopamina D1, un agente terapéutico que aumenta la concentración de dopamina en los terminales nerviosos nigroestriatales, o un agente terapéutico que aumenta la concentración de

dopamina en la hendidura sinóptica nigroestriatal.

11. Un compuesto para usar según la reivindicación 1, junto con L-dopa.

12. Una composición farmacéutica para usaren el tratamiento expuesto en la reivindicación 1, que comprende un inhibidor de PDE7 como se expone en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 9.