Formulaciones tópicas con un óxido de amina terciaria.

El uso de un óxido de amina terciaria para mejorar la conservación de una formulación oftálmica que comprende un compuesto de amonio cuaternario como un compuesto conservante adicional,

en donde el óxido de amina terciaria tiene la fórmula general I**Fórmula**

en donde R1 es un alquilo C8-C18, y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre un alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4, y el óxido de amina terciaria está presente de 10 ppm a 1000 ppm, y el compuesto de amonio cuaternario es

α-[4-tris (2-hidroxietil)-cloruro de amonio-2-butenil]poli[1-cloruro de dimetilamonio-2-butenil]-ω-tris(2-hidroxietil)cloruro de amonio (policuaternio-1), que está presente en la formulación de 0,5 ppm a 5 ppm.

Formulaciones tópicas con un óxido de amina terciaria

La presente invención se refiere a formulaciones que comprenden un óxido de amina terciaria y policuaternio-1. Antecedentes de la invención

Una formulación oftálmica tal como una formulación de colirio que contiene un principio activo farmacéutico incluye típicamente un agente conservante para inhibir el crecimiento de bacterias y/u hongos si la formulación se contamina con tales organismos. Diversos agentes conservantes son conocidos para uso en formulaciones oftálmicas. Tales agentes conservantes deberían tener un amplio espectro de actividad conservante y ser no irritantes para el ojo. Muchos agentes conservantes, sin embargo, tienen una tendencia a irritar el tejido ocular, especialmente si está presente a concentraciones relativamente altas. Por lo tanto, las formulaciones oftálmicas que contienen cantidades relativamente pequeñas de agente conservante, como se describe en el documento WO 2008/049042 o un agente conservante con un perfil de toxicidad relativamente baja, tienen un constante interés.

El documento JP 2007/106727 describe formulaciones farmacéuticas oftálmicas que contienen óxidos de amina de tipo PEG, así como óxidos de amina terciaria. Sin embargo, el documento JP 2007/106727 describe simplemente el uso de los óxidos de amina como un componente cosmético y, además, en concentraciones muy altas. Por otra parte, el documento JP 2007/106727 describe el uso de sales de amonio cuaternario en cantidades muy altas, pero no el uso de policuaternio-1. Asimismo, los documentos US 2008/194518 y US 2007/015710 describen formulaciones oftálmicas que contienen óxidos de amina terciaria en cantidades muy elevadas, pero no combinados con policuaternio-1.

Los documentos US 2004/132704 y WO 2004/035005 describen el uso de policuaternio-1, pero no combinado con los óxidos de amina terciaria de la fórmula general I.

La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.840.671 describe una solución para lentes de contacto que contiene un óxido de amina terciaria y un tensioactivo aniónico en la forma de una sal de trietanolamina. Estos dos componentes de limpieza están presentes en la solución a una concentración total de 0,1% en peso a 20% en peso. También la razón en peso del óxido de amina terciaria con respecto al tensioactivo aniónico es de 1:4 a 30:1. Se dice que la combinación del óxido de amina terciaria con el tensioactivo aniónico proporciona un "mayor grado de efecto de limpieza que cualquier solución de limpieza que emplea solo una de estas dos clases de agentes tensioactivos". Además, si la cantidad total de óxido de amina terciaria y tensioactivo aniónico es inferior a 0,1% en peso, la solución para lentes "no exhibe un efecto de limpieza satisfactorio".

Compendio de la invención

La invención se refiere a una formulación oftálmica que comprende de 10 ppm a 1000 ppm de un óxido de amina terciaria de fórmula general I

R3

en donde Ri es un alquilo Cs-Cis, y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre un alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4, y un compuesto de amonio cuaternario a-[4-tris(2-hidroxietil)-cloruro de amonio-2-butenil]poli[1- cloruro de dimetilamonio-2-butenil]-co-tris(2-hidroxietil)cloruro de amonio (policuaternio-1), que está presente en la formulación de 0,5 ppm a 5 ppm. El óxido de amina terciaria mejora la eficacia conservante en tales formulaciones.

La invención también se refiere a un método para conservar una formulación farmacéutica.

El método incluye la adición de un óxido de amina terciaria de fórmula general I de la formulación farmacéutica. El óxido de amina terciaria está presente de 10 ppm a 1000 ppm, y la formulación farmacéutica es una formulación tópica de múltiples dosis que incluye un agente activo farmacéutico. En particular, el óxido de amina terciaria se añade a una formulación oftálmica para mejorar la eficacia conservante de tales formulaciones.

Descripción detallada de la invención

Según se utiliza en la presente memoria, el término "agente farmacéutico activo" se refiere a un compuesto, o una

mezcla de compuestos, que cuando se administra a un sujeto (humano o animal) produce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado por acción local y/o sistémica. Por consiguiente, las formulaciones farmacéuticas que comprenden un óxido de amina terciaria de fórmula general I tienen la ventaja de ser conservadas adecuadamente sin tener un efecto fisiológico severo tal como irritación o malestar, que es común con muchos agentes conservantes. El término "agente de prescripción farmacéutica es un agente farmacéutico activo que se incluye en una formulación en la que la formulación requiere la aprobación del médico (una prescripción del médico) por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos.

La invención se refiere a una formulación oftálmica que comprende: un óxido de amina terciaria de fórmula general I

I

en donde Ri es un alquilo Cs-Cis, y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre un alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4; y en donde el óxido de amina terciaria está presente de 10 ppm a 1000 ppm y el compuesto de amonio cuaternario es a-[4-tris(2-hidroxietil)-cloruro de amonio-2-butenil]poli[1-cloruro de dimetilamonio-2-butenil]-w- tris(2-hidroxietil)cloruro de amonio (policuaternio-1), que está presente en la formulación de 0,5 ppm a 5 ppm. La invención también se refiere al uso de un óxido de amina terciaria de fórmula general I para mejorar la conservación de una formulación farmacéutica tópica, particularmente una formulación oftálmica.

r2

r3

en donde R1 es un alquilo C8-C18, y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre un alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4, y el óxido de amina terciaria está presente de 10 ppm a 1000 ppm, y el compuesto de amonio cuaternario es a-[4-tris(2-hidroxietil)-cloruro de amonio-2-butenil]poli[1-cloruro de dimetilamonio-2-butenil]-co-tris(2- hidroxietiI)cíoruro de amonio (policuatemio-1), que está presente en la formulación de 0,5 ppm a 5 ppm.

La presencia del óxido de amina terciaria de fórmula general I en las formulaciones farmacéuticas tópicas descritas demuestra una "sinergia" conservante con otro componente conservante. Se cree que el óxido de amina terciaria complementa un componente conservante en la formulación. De hecho, se necesitan cantidades relativamente pequeñas de óxido de amina terciaria para mejorar la eficacia conservante de las formulaciones, en particular contra hongos, p. ej., Fusarium solaniy Candida albicans. Típicamente, las formulaciones que incluyen un óxido de amina terciaria de fórmula general I muestran una reducción en la población de células en dos órdenes log después de 7 días de los cinco siguientes microorganismos, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Eschrechia coli, Candida albicans y Aspergillus niger, o prevendrá el crecimiento de la carga biológica hongos en ±0,5 log. Véanse y compárense, por ejemplo, los datos de biocidas independientes que figuran en las Tablas 7 y 8.

Como se ha indicado, las formulaciones tópicas también incluyen un componente conservante adicional que son los compuestos de amonio cuaternario a-[4-tris(2-hidroxietil) de cloruro de amonio-2-butenil]poli[1- cloruro de dimetilamonio-2-butenil]-u)-tris(2-hidroxietil)cloruro de amonio, también denominado en la técnica policuatemio-1. Los compuestos de amonio cuaternario se denominan generalmente en la técnica desinfectantes de "policuaternio", y se identifican mediante un número concreto tras la denominación tal como policuatemio-1, policuatemio-10 o policuaternio-42. El policuatemio-1 está presente en las formulaciones de 0,5 ppm a 5 ppm.

En algunas formulaciones oftálmicas tales como una gota de rehumectación de dosis múltiple para su uso con lentes de contacto o una formulación para aliviar el malestar ocular o los síntomas del ojo seco, las formulaciones pueden incluir uno o más componentes demulcentes, reconfortantes o de amortiguación. Los componentes reconfortantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, gomas naturales solubles en agua, polímeros derivados de celulosa y similares, y dexpantenol. Las gomas naturales útiles incluyen goma guar, goma de tragacanto e hidroxipropilguar. Los componentes reconfortantes derivados de celulosa útiles incluyen polímeros derivados de la celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares. Un componente reconfortante muy útil es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Algunos componentes reconfortantes no celulósicos incluyen propilenglicol o glicerina. Los componentes reconfortantes están... [Seguir leyendo]

1. El uso de un óxido de amina terciaria para mejorar la conservación de una formulación oftálmica que comprende un compuesto de amonio cuaternario como un compuesto conservante adicional, en donde el óxido de amina terciaria tiene la fórmula general I

R2

I

RiN-^O I

r3

en donde Ri es un alquilo C8-Ci8, y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre un alquilo Ci-C4 o hidroxialquilo Ci-C4, y el óxido de amina terciaria está presente de 10 ppm a 1000 ppm, y el compuesto de amonio cuaternario es

a-[4-tris (2-hidroxietil)-cloruro de amonio-2-butenil]poli[1-cloruro de dimetilamonio-2-butenil]-w-tris(2-hidroxietil)cloruro de amonio (policuaternio-1), que está presente en la formulación de 0,5 ppm a 5 ppm.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde el óxido de amina terciaria es óxido de miristamina u óxido de lauramina.

3. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la formulación oftálmica comprende adicionalmente un componente reconfortante seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropil guar, ácido hialurónico, alginato, dexpantenol e hidroxipropilmetilcelulosa.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la formulación oftálmica comprende adicionalmente un agente de la prescripción farmacéutica.

5. El uso de la reivindicación 4, en donde el agente activo farmacéutico proporciona el tratamiento de una enfermedad o trastorno ocular.

6. Una formulación oftálmica que comprende de 10 ppm a 1000 ppm de un compuesto de fórmula I

R2

r3

en donde Ri es un alquilo C8-Ci8, y R2 y R3 se seleccionan independientemente entre un alquilo Ci-C4 o

hidroxialquilo C1-C4, y un compuesto de amonio cuaternario seleccionado entre a-[4-tris(2-hidroxietil)- cloruro de amonio-2-butenil]poli[1-cloruro de dimetilamonio-2-butenil]-w-tris(2-hidroxietil) cloruro de amonio (policuaternio-1), que está presente en la formulación de 0,5 ppm a 5 ppm.

7. La formulación de la reivindicación 6, en donde el óxido de amina terciaria es óxido de miristamina u óxido de lauramina.

8. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, que comprende adicionalmente un componente reconfortante seleccionada del grupo que consiste en hidroxipropil guar, ácido hialurónico, alginato, dexpantenol y hidroxipropilmetilcelulosa.

9. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la formulación oftálmica comprende adicionalmente un agente de prescripción farmacéutica.

10. La formulación de la reivindicación 9, en donde el agente activo farmacéutico proporciona el tratamiento de una enfermedad o trastorno ocular.