Formulaciones tópicas con un óxido de amina terciaria.

Una formulación farmacéutica tópica que comprende:

de 0,5 ppm a 1000 ppm de un óxido de amina terciaria de la fórmula general I**Fórmula**

donde R1 es un alquilo C8-C18 y R2 and R3 se seleccionan de forma independiente de un alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4 o,

donde el óxido de amina terciaria funciona como conservante o potencia la eficacia conservante de la formulación farmacéutica; un agente activo farmacéutico y ácido sórbico como componente conservante adicional.

Formulaciones tópicas con un óxido de amina terciaria

La presente invención se refiere a formulaciones que incluyen una sustancia activa farmacéutica y un *óxido de amina terciaria y ácido sórbico como componente conservante adicional.

Antecedentes de la invención

Una formulación oftálmica tal como una formulación de gotas oculares que contiene una sustancia farmacéutica activa normalmente incluye un agente conservante para inhibir el crecimiento de bacterias y/o de hongos si la formulación se contamina con dichos organismos. Se conocen varios agentes conservantes para usar en formulaciones oftálmicas. Dichos agentes conservantes deberían tener un amplio espectro de actividad conservante y no ser irritantes para el ojo. No obstante, muchos agentes conservantes tienen una tendencia a irritar el tejido ocular, especialmente si están presentes a concentraciones relativamente altas. De cuerdo con lo anterior, las formulaciones oftálmicas que contienen cantidades relativamente pequeñas del agente conservante, como se describe en el documento WO 2008/049042, o un agente conservante con un perfil de toxicidad relativamente baja, son todas de interés continuado.

El documento JP 2007/106727 describe formulaciones farmacéuticas oftálmicas que contienen óxidos de amino de tipo PEG así como óxidos de aminas terciarias. Sin embargo, el documento JP 2007/106727 divulga simplemente el uso de óxidos de amina como componente cosmético y, adicionalmente, a concentraciones muy altas. Asimismo, los documentos US 2008/194518 and US 2007/015710 describen formulaciones oftálmicas que contienen óxidos de aminas terciarias en cantidades muy altas.

El documento US 2004/0034042 describe composiciones que comprenden (a) una xantina, (b) un tampón y (c) al menos un miembro seleccionado de ácido sórbico, EDTA y sales de los mismos. Asimismo, los documentos EP 0 328 355 and EP 0 572 190 describen el uso de ácido sórbico en productos de limpieza para bebés y en composiciones oftálmicas acuosas.

La patente de EE.UU. N° 5.840.671 describe una solución para lentes de contacto que contiene un óxido de amina terciaria y un tensioactivo aniónico en forma de una sal de trietanolamina. Estos dos componentes de limpieza están presentes en la solución a una concentración total de 0,1% en peso a 20% en peso. Asimismo, la proporción en peso del óxido de amina terciaria y el tensioactivo aniónico es de 1:4 a 30:1. Se dice que la combinación del óxido de amina terciaria y el tensioactivo aniónico proporciona un "mayor grado de efecto de limpieza que cualquier solución de limpieza que use únicamente uno de estos dos tipos de agentes de superficie activa". Asimismo, si la cantidad total del óxido de amina terciaria y el tensioactivo aniónico es inferior al 0,1% en peso, la solución para lentes "no exhibe un efecto de limpieza satisfactorio".

Sumario de la invención

La invención está dirigida a una formulación farmacéutica tópica que comprende de 0,5 ppm a 1000 ppm de un óxido de amina terciaria de la fórmula general I

Rin-j>o R3

I

donde Ri es un alquilo Cs-Cis y R2 and R3 se seleccionan de forma independiente de un alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4 o, donde el óxido de amina terciaria funciona como conservante o potencia la eficacia conservante de la formulación farmacéutica; un agente activo farmacéutico y ácido sórbico como componente conservante adicional.

La invención también está dirigida a un método para conservar una formulación farmacéutica.

El procedimiento incluye añadir un óxido de amina terciaria de la fórmula general I a la formulación farmacéutica. El óxido de amina terciaria está presente de 0,5 ppm a 1000 ppm y la formulación farmacéutica es una formulación tópica multidosis que incluye un agente farmacéutico activo. En particular, el óxido de amina terciaria se añade a una formulación oftálmica para potenciar la eficacia conservante de dichas formulaciones.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento, la expresión "agente farmacéutico activo" hace referencia a un compuesto, o una mezcla de compuestos, que, cuando se administra a un sujeto (ser humano o animal), produce un efecto

farmacológico y/o fisiológico deseado mediante acción local y/o sistémica. De acuerdo con lo anterior, las formulaciones farmacéuticas que comprenden un óxido de amina terciaria de la fórmula general I tienen el beneficio de conservarse adecuadamente sin que tengan un efecto fisiológico duro, tal como irritación o molestias, que son habituales con muchos agentes conservantes. La expresión "agente farmacéutico de prescripción es un agente farmacéutico activo que está incluido en una formulación, donde la formulación requiere la aprobación del médico (una prescripción médica) por la U.S. food and Drug Administration.

La invención está dirigida a una formulación farmacéutica tópica, que comprende: un óxido de amina terciaria de la fórmula general I

R2

Rl----N

O

I

R3

donde Ri es un alquilo Cs-Cisy R2 and R3 se seleccionan de forma independiente de un alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4 o, donde el óxido de amina terciaria funciona como conservante o potencia la eficacia conservante de la formulación farmacéutica; un agente activo farmacéutico y ácido sórbico como componente conservante adicional. La invención también está dirigida al uso de un óxido de amina terciaria de fórmula general I para potenciar la conservación de una formulación farmacéutica tópica, en particular una formulación oftálmica, que incluye un agente farmacéutico y un componente conservante adicional.

R2

r3

I

donde R1 es un alquilo Cs-Cis y R2 y R3 se seleccionan de forma independiente de un alquilo C1-C4O hidroxialquilo C1- C4, el óxido de amina terciaria está presente de 0,5 ppm a 1000 ppm y el componente conservante adicional es ácido sórbico.

El óxido de amina terciaria de la fórmula general I está presente en la formulación de 0,5 ppm a 1000 ppm. En otras realizaciones, el óxido de amina terciaria de la fórmula general I está presente en la formulación de 0,5 ppm a 60 ppm.

La presencia del óxido de amina terciaria de fórmula general I en las formulaciones farmacéuticas tópicas descritas demuestra una "sinergia" conservante con otro componente conservante. Se cree que el óxido de amina terciaria complementa a un componente conservante en la formulación. De hecho, se necesitan cantidades relativamente pequeñas del óxido de amina terciaria para potenciar la eficacia conservante de las formulaciones, en particular frente a hongos, por ejemplo Fusarium solani y Candida albicans. Normalmente, las formulaciones que incluyen un óxido de amina terciaria de la fórmula general I exhiben una reducción en la población celular de dos órdenes log tras 7 días de los siguientes cinco microorganismos Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans y Aspergillus niger, o prevendrán el crecimiento de la carga biológica fúngica en ± 0,5 log. Véase y compárese, por ejemplo, los datos biocidas independientes enumerados en las Tablas 7 y 8.

Como se ha indicado, las formulaciones tópicas también incluyen un componente conservante adicional.

El otro componente conservante que se usa en combinación con un óxido de amina terciaria de fórmula general I es ácido sórbico.

En algunas formulaciones oftálmicas, tales como gotas multidosis para rehumidificar el ojo para usar con lentes de contacto o una formulación para aliviar las molestias oculares o los síntomas del ojo seco, las formulaciones pueden incluir uno o más componentes demulcentes, de confort o de amortiguamiento. Componentes de confort adecuados son, entre otros, gomas naturales hidrosolubles, polímeros derivados de celulosa y similares y dexpantenol. Gomas naturales útiles incluyen goma guar, goma tragacanto y goma de hidroxipropilo. Componentes de confort derivados de celulosa útiles incluyen polímeros derivados de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares. Un componente de confort muy útil es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Algunos componentes de confort no celulósicos incluyen propilenglicol o glicerina. Los componentes de confort están normalmente presentes en la solución de 0,01% a 1% (peso/volumen).

Un agente de confort preferido es ácido hialurónico, que es un polisacárido lineal (polímero biológico de cadena larga) formado por unidades repetidas de disacárido que consisten en ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina unidos por... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica tópica que comprende:

de 0,5 ppm a 1000 ppm de un óxido de amina terciaria de la fórmula general I

donde Ri es un alquilo C8-Ci8 y R2 and R3 se seleccionan de forma independiente de un alquilo Ci-C4 o hidroxialquilo C1-C4 o, donde el óxido de amina terciaria funciona como conservante o potencia la eficacia conservante de la formulación farmacéutica; un agente activo farmacéutico y ácido sórbico como componente conservante adicional.

2. La formulación de la reivindicación i, donde el óxido de amina terciaria es óxido de miristamina u óxido de lauramina.

3. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que además comprende un componente de confort seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropil guar, ácido hialurónico, alginato, dexpantenol e hidroxipropilmetilcelulosa.

4. La formulación de las reivindicaciones 1 a 3, donde el óxido de amina terciaria está presente a de 0,5 ppm a 60 ppm.

5. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el agente farmacéutico es un agente farmacéutico de prescripción.

6. La formulación de la reivindicación 5, donde el agente farmacéutico de prescripción proporciona el tratamiento de una afección ocular o una enfermedad ocular.

7. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la formulación es una composición oftálmica conservada que tiene una osmolalidad de 225 mOsm/kg a 400 mOsm/kg.

8. El uso de un óxido de amina terciaria de fórmula general I para potenciar la conservación de una formulación farmacéutica tópica que incluye un agente farmacéutico y un componente conservante adicional.

R2

donde R1 es un alquilo C8-C18 y R2 y R3 se seleccionan de forma independiente de un alquilo C1-C4 o hidroxialquilo C1-C4, el óxido de amina terciaria está presente de 0,5 ppm a 1000 ppm y el componente conservante adicional es ácido sórbico.

9. El uso de la reivindicación 8, donde el óxido de amina terciaria es óxido de miristamina u óxido de lauramina.