Formulaciones inhaladas de doble acción, que proporcionan un perfil de liberación tanto inmediata como sostenida.

Una composición de ciprofloxacino encapsulado en liposomas, en la que los liposomas consisten en 50 mg/mL de ciprofloxacino,

70,6 mg/mL de fosfatidil-colina de soja hidrogenada (HSPC) y 29,4 mg/mL de colesterol, en donde los liposomas tienen un tamaño medio de partícula de 75 nm a 120 nm y en donde los liposomas se suspenden en un tampón isotónico que comprende histidina 25 mM, NaCl 145 mM a pH 6,0 y 300 mOsm/kg, y en donde la composición se formula para administración en aerosol.

Formulaciones inhaladas de doble acción, que proporcionan un perfil de liberación tanto inmediata como sostenida Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para inhalación, tales como para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio causadas por una variedad de microorganismos. En particular, la presente invención se refiere a una formulación de liberación bifásica que proporciona liberación inmediata y liberación sostenida de un fármaco tal como los fármacos antiinfecciosos administrados por inhalación para el tratamiento de la fibrosis quística.

Antecedentes de la invención

Las infecciones del tracto respiratorio son causadas por una variedad de microorganismos. Las infecciones que son persistentes tienen miríadas de consecuencias para los servicios de salud, incluyendo el aumento de la carga y coste del tratamiento, y para el paciente en términos de modelos de tratamiento más invasivos y posibilidades de una enfermedad grave o incluso la muerte. Sería beneficioso si estuviera disponible un modelo de tratamiento mejorado que proporcione un tratamiento profiláctico para evitar que los pacientes sensibles adquieran infecciones del tracto respiratorio, así como para aumentar la tasa o eficacia de erradicación de las infecciones en pacientes ya infectados con los microorganismos.

En particular, la fibrosis quística (CF) es un ejemplo de una enfermedad en la que los pacientes adquieren a menudo infecciones del tracto respiratorio persistentes o tenaces. La fibrosis quística es una enfermedad genética potencialmente mortal que afecta aproximadamente a 3. personas en los Estados Unidos con una frecuencia de aproximadamente uno de cada 2.5 nacidos vivos (Fitzsimmons SC, 1993). El nombre de fibrosis quística se refiere a la cicatrización característica (fibrosis) y a la formación de quistes dentro del páncreas, reconocidos por primera vez en la década de 193. Cada año se diagnostican aproximadamente 1 nuevos casos de fibrosis quística. Más del 8 por ciento de los pacientes son diagnosticados a la edad de tres años; sin embargo, casi el 1 por ciento de los nuevos casos diagnosticados tienen 18 años o más.

El defecto primario de la fibrosis quística se expresa como una alteración del transporte de iones a través del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que es la proteína que regula la conductancia de cloruro mediada por AMP cíclico en las membranas apicales de los epitelios secretores (Schroeder SA et al., 1995). Específicamente, la liberación normal de cloruro intracelular en los fluidos extracelulares no responde a la elevación normal de cAMP. Esta alteración de la liberación de cloruro produce la deshidratación de los revestimientos mucosales respiratorios e intestinales circundantes y la alteración de la reabsorción de sodio de las glándulas sudoríparas. Esta deshidratación mucosal, asociada con subproductos inflamatorios e infecciosos, crea una mucosidad espesa y tenaz que obstruye y daña las vías respiratorias. El tratamiento intensivo y rápido de los síntomas de la fibrosis quística puede extender la vida de las personas con esta enfermedad.

Aunque la mayoría de las personas sin fibrosis quística tienen dos copias de trabajo del gen CFTR, sólo es necesaria una para prevenir la fibrosis quística. La fibrosis quística se desarrolla cuando ninguno de los genes funciona normalmente. Por lo tanto, la fibrosis quística se considera una enfermedad autosómica recesiva. Hay más de 15 mutaciones genéticas diferentes asociadas con la enfermedad (base de datos de mutaciones de CFTR, 26), lo que hace difíciles los procedimientos de cribado de homocigotos y heterocigotos (Zielenski J et al., 1995). Sin embargo, se ha encontrado que aproximadamente dos tercios de las mutaciones son F58 delta, haciendo que ésta sea la mutación de CF más común (CF Genetic Analysis Consortium, 1994).

El tratamiento actual de la CF depende de la etapa de la enfermedad y de los órganos implicados. La eliminación de la mucosidad de los pulmones es una parte importante del régimen de tratamiento diario de la fibrosis quística. La fisioterapia torácica es una forma de depuración de las vías respiratorias, y requiere una percusión vigorosa (utilizando las manos ahuecadas) sobre la espalda y el pecho para sacar la mucosidad espesa de los pulmones. Otras formas de depuración de las vías respiratorias se pueden hacer con ayuda de dispositivos mecánicos utilizados para estimular la eliminación de la mucosidad. Otros tipos de tratamiento incluyen: Pulmozyme®, un agente mucolítico inhalado del que se ha demostrado que reduce el número de infecciones pulmonares y mejora la función pulmonar (Hodson M, 1995); TOBI® (solución de tobramicina para inhalación), un antibiótico aminoglucósido en aerosol utilizado para tratar infecciones pulmonares y del que se ha demostrado también que mejora la función pulmonar (Weber A et al., 1994); y azitromicina oral, un antibiótico macrólido del que se ha demostrado que reduce el número de exacerbaciones respiratorias y la tasa de deterioro de la función pulmonar (Wolter J etal., 22).

Como se ha expuesto anteriormente, las altas tasas de colonización y el reto de controlar las infecciones por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística (CF) han hecho necesaria la búsqueda de antibióticos seguros y eficaces. Actualmente, la terapia con un aminoglucósido en combinación con un antibiótico beta-lactámico o un antibiótico de quinolonas es la terapia estándar. Una serie de estudios clínicos de 96 semanas, incluyendo 52 pacientes con fibrosis quística de moderada a severa demostró que los pacientes tratados con tobramicina inhalada pasaron de 25 a 33 % menos días en el hospital y experimentaron incrementos significativos en la función pulmonar (Moss RB, 21). Estos resultados demuestran la eficacia de los antibióticos inhalados para tratar la fibrosis quística.

Sin embargo, el desarrollo de cepas resistentes a los fármacos, especialmente de P. aeruginosa, es una preocupación importante con la administración a largo plazo de antibióticos en aerosol por inhalación (LIPuma JJ, 21).

Aunque la azitromicina tiene actividad frente a Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, y Streptococcus pneumoniae, no tiene ninguna actividad directa contra Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, u otros microorganismos gram-negativos no termentadores (Lode H et al., 1996). La tobramlclna tiene actividad frente a P. aeruginosa', sin embargo, el aumento del número de pacientes con aislados resistentes durante el tratamiento continuo, de ~ 1 % a 8 % después de 3 meses (Smith AL et al., 1989) ha llevado al régimen de dosificación Intermitente de 28 días de tratamiento seguidos por 28 días sin tratamiento. Incluso en la terapia intermitente con tobramlcina inhalada, el porcentaje de pacientes con P. aeruginosa multirreslstente aumentó del 14 % en la línea base al 23 % después de 18 meses de tratamiento (LiPuma JJ, 21). El desarrollo de un régimen terapéutico que administre la terapia anti-infecciosa de una manera continua, a la vez que siga Inhibiendo la aparición de cepas resistentes, puede proporcionar un modelo mejor de tratamiento. Es de notar que las infecciones crónicas de las vías respiratorias por P. aeruginosa siguen siendo la causa principal de morbilidad y mortalidad en los pacientes con fibrosis quística. Cuando los pacientes experimentan agravamientos pulmonares, el uso de la terapia antlpseudomónica, que con frecuencia consiste en un (3-lactámico y un aminoglucósldo, puede producir una mejoría clínica y una disminución de la carga bacteriana. Sin embargo, la erradicación de la infección es bastante excepcional.

En las vías respiratorias con fibrosis quística, la P. aeruginosa tiene inicialmente un fenotipo no mucoide, pero a la larga produce exopolisacáridos mucoides y se organiza en un biofilm, lo que indica que la Infección de las vías respiratorias ha progresado de aguda a crónica. Las bacterias en biofilms son de crecimiento muy lento debido a un ambiente anaeróbico y son inherentemente resistentes a los agentes antimicrobianos, ya que las células sésiles son mucho menos sensibles que las células que crecen planctónicamente. Existen informes de que las células en biofilms son al menos 5 veces más resistentes a los agentes antibacterianos (Costerton JW et al., 1995). Por lo tanto, la transición al fenotipo mucoide y la producción de un biofilm contribuyen a la persistencia de la P. aeruginosa en los pacientes de fibrosis quística con infección crónica porque protegen a las bacterias de las defensas del hospedante y porque interfieren con la administración de los antibióticos a la célula bacteriana.

1. Una composición de ciprofloxacino encapsulado en liposomas, en la que los liposomas consisten en 5 mg/mL de ciprofloxacino, 7,6 mg/mL de fosfatidil-colina de soja hidrogenada (HSPC) y 29,4 mg/mL de colesterol, en donde los liposomas tienen un tamaño medio de partícula de 75 nm a 12 nm y en donde los liposomas se suspenden en un

tampón isotónico que comprende histidina 25 mM, NaCI 145 mM a pH 6, y 3 mOsm/kg, y en donde la composición se formula para administración en aerosol.

2. Una composición de partículas que comprende ciprofloxacino encapsulado en liposomas según la reivindicación 1, y ciprofloxacino no encapsulado, en donde el ciprofloxacino no encapsulado se forma a partir de una solución a una concentración de 3 mg/mL en acetato de sodio 1 mM, pH 3,2, en donde la composición comprende ,36

mg/kg de ciprofloxacino no encapsulado y ,6 mg/kg de ciprofloxacino encapsulado, y en donde la composición se formula para administración en aerosol.