Formulación de galio para el tratamiento y la prevención de enfermedades infecciosas.

Una formulación farmacéutica que comprende una solución, o un polvo seco obtenido de dicha solución,

de una concentración antimicrobiana eficaz de galio (III) y citrato, en la que la relación molar del citrato con respecto al galio es de 1,25:1 a 4:1.

Formulación de galio para el tratamiento y la prevención de enfermedades infecciosas Prioridad

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional US 61/175,457, presentada el 4 de mayo de 29. Declaración relativa a la investigación o al desarrollo patrocinado a nivel federal

Ciertos aspectos de la invención descrita en el presente documento se realizaron con el apoyo del gobierno de Estados Unidos en virtud de NIH R41AI72866-1. El gobierno de Estados Unidos puede tener ciertos derechos sobre la invención.

Campo de la invención

La invención engloba un método de formulación del galio para su uso como un agente antiinfeccioso para el tratamiento de bacterias gram-negativas y gram-positivas, virus, hongos y protozoos. En particular, los métodos describen formulaciones líquidas y en polvo seco que contienen galio en una sal farmacéuticamente aceptable o un complejo de la misma, administradas en forma de un líquido o un aerosol de polvo seco.

Antecedentes de la invención

Hoy en día, se usan aproximadamente 1 antibióticos, hay 15 en fase 2 o 3 de estudio clínico, de los cuales 13 combaten bacterias gram-positivas resistentes a múltiples fármacos y 2 combaten bacterias gram-negativas productoras de p-lactamasa de amplio espectro. El uso intenso de antibióticos y la difusión común de las bacterias han aumentado en gran medida la resistencia a los antibióticos, y la gravedad de dicho problema está aumentando de manera continua. La bacteria Pseudomonas aeruginosa (Pa) es un buen ejemplo: el 3 % de los aislados clínicos de pacientes de unidades de cuidados intensivos (UCI) o de hogares de ancianos ya son resistentes a 3 o más fármacos, y existe una situación similar para otros organismos. Otra de las razones por las que los antibióticos convencionales generalmente funcionan mal en infecciones crónicas es que los organismos infecciosos viven en biopelículas, que son comunidades bacterianas asociadas a la superficie que se encuentran dentro de una matriz biopolimérica compleja. Los cambios fisiológicos inherentes al crecimiento de biopelículas convierten a las bacterias en mucho más resistentes a la destrucción por el sistema inmune y los antibióticos que las células que se encuentran en estado de vida libre (planctónicas). Los ejemplos de infecciones por biopelículas incluyen las infecciones de las vías respiratorias en pacientes con fibrosis quística (FQ), las infecciones crónicas de las heridas y de los senos nasales, endocarditis e infecciones de dispositivos médicos, entre otras.

La importancia de la infección por Pa y su impacto en el pulmón de los pacientes con FQ está bien documentada (Fick (1989) Chest 96: 158-164; Hoiby (1993) Annu. Rev. Med. 44:1-1). Las terapias existentes, tales como los antibióticos aminoglucósidos, en última instancia, tienen poco o ningún impacto en la progresión de la enfermedad y, en definitiva, un 8-95 % de los pacientes con FQ sucumbe a una insuficiencia respiratoria debido a la infección crónica por Pa y la inflamación de las vías respiratorias. A pesar de los recientes avances en el tratamiento de la enfermedad, los pulmones de los pacientes con FQ son particularmente susceptibles a las infecciones bacterianas crónicas. Por otra parte, las terapias actuales para controlar las infecciones por Pa en los pacientes con FQ no son convenientes y tienen un impacto modesto sobre la mortalidad. Existe el consenso de que debido a que Pa reside en el pulmón en la interfase entre el tejido y el aire, la vía de administración de fármacos antibióticos más eficaz es localmente por inhalación directa. El actual patrón de tratamiento para la infección por Pa en los pacientes con FQ es el tratamiento dos veces al día con solución de tobramicina administrada por inhalación oral en ciclos de 28 días alternos de tratamiento y descanso. La administración del fármaco implica el cebado del nebulizador, seguido por aproximadamente media hora de inhalación en cada dosificación. Dado que los pacientes con FQ están sometidos cada vez más a múltiples pautas de tratamiento en un día normal, la calidad de vida se ha convertido en un factor importante en el desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos pues; por ejemplo, emplean casi tres horas al día en el tratamiento de inhalación (es decir, tratamiento de solución salina, antibióticos y DNasa) (Geller, D. E., et al (27) Pediatric Pulmonology 42: 37-313).

La solución de tobramicina inhalada representa un avance significativo en el tratamiento de la infección pulmonar en pacientes con FQ. Se han hecho posibles otras mejoras gracias a los recientes avances en el diseño de polvos, lo que permite una reducción adicional del nivel de dosis, así como del tiempo de dosificación. Por ejemplo, la inhalación de polvo seco de tobramicina produjo perfiles farmacocinéticos de tobramicina en suero comparables a los obtenidos a través de la nebulización, con una reducción significativa de la dosis y un tiempo de administración más breve. Cuatro cápsulas de 28 mg (dosis total de tobramicina de 112 mg) produjeron una exposición sistémica comparable a 3 mg de solución nebulizada inhalada, en menos de un tercio del tiempo de administración (Geller, D. E., et al (27) Pediatric Pulmonology 42: 37-313). Además, el polvo seco de tobramicina aumentó la exposición pulmonar local, aumentando la eficacia, y redujo la exposición sistémica, reduciendo así los efectos secundarios sistémicos. Los datos demostraron que los últimos avances tecnológicos en el diseño de partículas y en los

dispositivos de inhalación han permitido una administración rápida, segura y eficaz de alta capacidad de carga del polvo, incluso en el pulmón de los pacientes con FQ ya susceptibles. Sin embargo, a pesar de los avances en la administración que lograron concentraciones de tobramicina locales más altas y retrasaron el inicio del desarrollo de la resistencia bacteriana, la aparición de cepas Pa resistentes continúa (Plasencia, V., et al (27) Antimicrobial Agents Chemotherapy 51:2574-2581). Por lo tanto, no solo existe la necesidad de nuevas clases de agentes antiinfecciosos seguros y eficaces, sino de aquellos que se puedan administrar localmente en el pulmón con experiencia en la administración sencilla y conveniente.

La eficacia del galio contra Pa ha aumentado el interés en el desarrollo de dicho fármaco candidato contra las infecciones pulmonares de la FQ. Durante muchos años, el galio se ha usado para el tratamiento de varios trastornos humanos y animales, incluyendo la hipocalcemia y la osteoporosis (Warell et al., patente de EE.UU. N° 4.529.593; Bockman et al., patente de EE.UU. N° 4.74.277; Bradley et al., patente de EE.UU. N° 5.196.412; Bradley et al., patente de EE.UU. N° 5.281.578), el cáncer (Adamson et al. (1975) Cáncer Chemothe. Rept 59:599-61; Foster et al. (1986) Cáncer Treat Rep 7:1311-1319; Chitambar et al. (1997) Am. J. Clin. Oncol. 2:173-178), la cicatrización de heridas y la reparación tisular (Bockman et al., patente de EE.UU. N° 5.556.645; Bockman et al., patente de EE.UU. N° 6.287.66), así como infecciones tanto intracelulares como extracelulares (Schlesinger et al., patente de EE.UU. N° 5.997.912; Schlesinger et al., patente de EE.UU. N° 6.23.822; Bemstein etal., publicación de solicitud de patente internacional N° WO 3/53347; Perl, US 28/241275). Dichos documentos de patente, y cualquier homólogo de EE.UU., se incorporan expresamente en el presente documento por referencia. El galio ha demostrado ser tanto inhibidor del crecimiento bacteriano, como bactericida, pues tanto la concentración mínima inhibidora (CMIgo) como la concentración mínima bactericida (CMB) del galio contra Pa son aproximadamente ,7 ng/ml (Kaneko et al. (27) J. Clin. Invest. 117:877-888). El nitrato de galio ha demostrado tener una potente actividad bactericida contra muchas bacterias gram-negativas y gram-positivas. La eficacia del nitrato de galio contra una variedad de bacterias que han resultado colonizar crónicamente los pulmones de los pacientes con FQ, tales como Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), hace que sea un prometedor fármaco candidato para el tratamiento de la FQ.

Frecuentemente, la administración local es el método más eficaz para maximizar la biodisponibilidad en el sitio diana, reduciendo al mínimo la exposición sistémica. Para la administración local en el pulmón destinada a tratar las infecciones pulmonares, hay pruebas que demuestran que la administración localizada del nitrato de galio en el tracto respiratorio es protectora en modelos murinos de desafío con Pa (Kaneko et al. (27) J. Clin. Invest. 117: 877-888). En dichos estudios, la inoculación intratraqueal (i.t.) de una dosis... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende una solución, o un polvo seco obtenido de dicha solución, de una concentración antimicrobiana eficaz de galio (III) y citrato, en la que la relación molar del citrato con respecto al galio es de 1,25:1 a 4:1.

2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la formulación es una formulación líquida y la relación molar del citrato con respecto al galio es de 2:1.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la relación molar del nitrato con respecto al galio es inferiora ,1:1.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la formulación es un aerosol.

5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende un agente complejante seleccionado entre manitol, maltolato, protoporfirina IX, sideróforos de los grupos del catecolato, hidroxamato e hidroxicarboxilato, hemóforos bacterianos, un quelante de hierro o cualquier mezcla de los mismos.

6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la formulación es un polvo seco.

7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre:

a) un poliol que es sacarosa, trehalosa, glucosa, rafinosa, sorbosa, melezitosa, glicerol, fructosa, mañosa, maltosa, lactosa, arabinosa, xilosa, ribosa, ramnosa, galactosa, glicosa, manitol, xilitol, eritritol, treitol, dextrosa, fucosa, ácido poliaspártico, hexafosfato de inositol (ácido fítico), ácido siálico, lactosa de ácido N- acetilneuramínico o sorbitol;

b) un aminoácido que es leucina, valina, isoleucina, triptófano, alanina, metionina, fenilalanina, tirosina, histidina, prolina y una mezcla de los mismos;

c) un tripéptido compuesto por dos leucinas y un aminoácido seleccionado entre leucina, valina, isoleucina, triptófano, alanina, metionina, fenilalanina, tirosina, histidina y prolina;

d) una proteína que es transferrina, lactoferrina, albúmina de suero humano o albúmina de suero humano recombinante;

e) una sal de ácido orgánico que es ácido tartárico o tartrato, o ácido láctico o lactato;

f) copolímeros tensioactivos de bloque de polietileno, polipropilenglicol, monolaurato de polietilenglicolsorbitán o monooleato de polioxietilensorbitán;

g) un polisacárido que es ácido algínico, alginatos, heparina, sulfatas de heparina, ácido hialurónico, hialuronatos, quitosán, quitina, almidón, derivados de almidón, carboximetil almidón, hidroxietil almidón (HES) o dextrano;

h) un polímero que es polivinilpirrolidona (PVP), gelatina, colágeno, condroitín sulfato o alcohol polivinílico (PVA).

8. Un dispositivo configurado para proporcionar un aerosol, donde el dispositivo comprende la formulación farmacéutica de la reivindicación 1 y donde el dispositivo es capaz de administrar un aerosol de la formulación farmacéutica en los pulmones, la nariz, los senos nasales, el tracto gastrointestinal o la piel.

9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento o prevención de una infección en un sujeto que tiene la infección o se encuentra en riesgo de padecer la infección.

1. La formulación farmacéutica para su uso en el método de la reivindicación 9, donde la infección comprende una infección pulmonar.

11. La formulación farmacéutica para su uso en el método de la reivindicación 9, donde la infección comprende:

a) una bacteria gram-negativa que es Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, especies de enterobacterias, Serraba marcescens, Burkholdería cepacia, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans, Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos o Mycobacteríum tuberculosis; o

b) una bacteria gram-positiva que es Staphylococcus aureus, Rhodococcus equi, Spahylococcus aureus, Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), Actinobacteria, Lactobacillaes, Actinomycies o Clostridium.

12. La formulación farmacéutica para su uso en el método de la reivindicación 9, donde el sujeto tiene fibrosis quística, bronquiectasia, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC), o es un paciente con ventilación artificial.