Co-cristales de ciprodinilo.

Un co-cristal que comprende ciprodinilo y un compuesto formador de co-cristales que presenta al menos un grupo funcional de ácido orgánico,

en el que el enlace de hidrógeno tiene lugar entre el compuesto formador de co-cristales y ciprodinilo y en el que el compuesto formador de co-cristales es ácido benzoico y el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulos 2 theta, en el que el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende los valores de ángulo 2 theta: 11,201; 11,660; 13,78; 15,050; 18,584; 19,294; 20,793; 23,865; 25,697 y 26,765 con valores de espaciamiento d correspondientes de: 7,893 Å; 7,584 Å; 6,331 Å; 5,882 Å; 4,771 Å; 4,596 Å; 4,269 Å; 3,726 Å; 3,464 Å y 3,328 Å, respectivamente, y en el que dicho co-cristal forma cristales rómbicos blancos.

Co-cristales de ciprodinilo La presente invención se refiere a nuevos co-cristales de ciprodinilo y pirimetanilo y su uso en composiciones fungicidas, en particular composiciones agroquímicas.

Tanto ciprodinilo como pirimetanilo son fungicidas de anilinopirimidina y se piensa que actúan por inhibición de la biosíntesis de la metionina y la segregación de enzimas hidrolíticas fúngicas. El ciprodinilo se usa como fungicida foliar en cereales, uvas, fruto de pepita, fruto con hueso, fresas, verduras, cultivos extensivos y ornamentales y como un tratamiento de las semillas en cebada para controlar un amplio intervalo de patógenos tales como Tapesia yallundae y T. acuformis, Er y siphe spp., Pyrenophora teres, Rhynchosporium secalis, Botr y tis spp., Alternaria spp., Venturia spp. y Monilinia spp. El pirimetanilo se usa para controlar moho gris (Botr y tis cinerea) en vides, fruta, verduras y ornamentales y en el control de roña de la hoja (Venturia inaequalis o V. pirina) en fruto de pepita. Ambos están comercialmente disponibles y se describen en The Pesticide Manual" [The Pesticide Manual -A World Compendium; Décimo Tercera Edición; Autor: C. D. S. Tomlin; El Consejo Británico de Protección de Cultivos].

Se sabe que existen dos formas polimórficas del ciprodinilo, ambas de las cuales presentan intervalos de fusión característicos, pero diferentes: la forma A presenta entre 70 y 72º C y la forma B entre 74 y 76º C. La patente europea EP 0 655 441 describe la forma B de ciprodinilo. La estabilidad termodinámica de las formas A y B polimórficas se refiere enantiotrópicamente y presenta una temperatura de transición de fases, que, aunque sensible a otras condiciones, está típicamente a entre 15 y 40º C -desde luego dentro del intervalo de fluctuaciones de temperatura que pueden tener lugar durante el tratamiento y almacenamiento de formulaciones agroquímicas (típicamente -10º C y +50º C) . Por debajo de la temperatura de transición de fases la forma A es la forma termodinámicamente estable y por encima, la forma B es la forma termodinámicamente estable. Por lo tanto, en condiciones de almacenamiento un estado sólido de ciprodinilo puede experimentar transformación por recristalización entre las dos formas polimórficas conduciendo a la generación de partículas grandes e indeseables, que podían, por ejemplo, bloquear las boquillas rociadoras durante la aplicación del producto. Además, tales casos de recristalización significan que puede ser difícil mantener el producto como una formulación homogénea y esto puede conducir a problemas durante la transferencia a tanques de dilución y asegurar la concentración correcta en la dilución. De acuerdo con esto, este comportamiento limita en la actualidad la formulación de ciprodinilo a formatos en que se solubiliza el ciprodinilo por ej., productos de concentración en emulsión. Existen problemas similares con el pirimetanilo, que también puede cristalizar en formulación normal y condiciones de almacenamiento. Además, el pirimetanilo es un compuesto bastante volátil. Estos problemas hacen difícil la formulación como, por ejemplo, un producto de concentración en suspensión y restringen el uso o el pirimetanilo en ciertas situaciones. Como tales, por lo tanto, estos problemas quieren decir que problemas similares a los observados con ciprodinilo tienen lugar durante la formulación, almacenamiento y aplicación del pirimetanilo.

La formación de nuevos estados sólidos de ciprodinilo y pirimetanilo que no presenten transformación de fases dentro de la ventana de fluctuación de la temperatura de almacenamiento y/o que no experimenten cristalización en la formulación y almacenamiento y/o que sean menos volátiles, permitiría la formulación como dispersiones sólidas (es decir, productos de concentración en suspensión, suspo-emulsiones y granulaciones húmedas) que pueden tener toxicología, propiedades de liberación controlada o estabilidad química deseables.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona nuevas formas co-cristalinas de ciprodinilo con propiedades mejoradas cuando se compara con las versiones comercialmente disponibles de este fungicida.

La forma co-cristalina de ciprodinilo y el compuesto formador de cristales se puede caracterizar por una morfología del cristal o por picos seleccionados del patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulos 2 theta.

En particular, la presente invención proporciona una forma de co-cristal de ciprodinilo y un compuesto formador de co-cristales que presenta al menos un grupo funcional de ácido orgánico, en la que tiene lugar enlace de hidrógeno entre el compuesto formador de co-cristales y ciprodinilo y en la que el compuesto formador de co-cristales es ácido benzoico y el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulos 2 theta, en la que el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende los valores de ángulo 2 theta enumerados en la Tabla 2 con los correspondientes valores de espaciamiento d encontrados en la Tabla 2 y en la que dicho co-cristal forma cristales rómbicos blancos. Estas tablas a continuación muestran los valores 2 theta, espaciamientos d, e intensidad relativa de posiciones de pico seleccionadas del patrón de difracción de rayos X de polvo de dos co-cristales de ciprodinilo-ácido benzoico, el primero de los cuales está en la forma de cristales en agujas blancas, el segundo, el co-cristal de la invención, en la forma de cristales rómbicos blancos.

TABLA 1

2ï?± (º ) espaciamiento d (Ã) Intensidad relativa (%)

9, 034 9, 780 43, 9

10, 266 8, 610 64, 4

11, 234 7, 870 64, 7

13, 704 6, 456 46, 2

17, 081 5, 187 42, 1

17, 962 4, 934 100, 0

21, 717 4, 089 50, 1

23, 436 3, 793 47, 1

24, 888 3, 575 66, 1

28, 476 3, 132 43, 7

TABLA 2

2ï?± (º ) espaciamiento d (Ã) Intensidad Relativa (%)

11, 201 7, 893 56, 7

11, 660 7, 584 64, 4

13, 978 6, 331 55, 9

15, 050 5, 882 52, 2

18, 584 4, 771 59, 2

19, 297 4, 596 58, 3

20, 793 4, 269 58, 2

23, 865 3, 726 100, 0

25, 697 3, 464 60, 9

26, 765 3, 328 56, 6

Se ha encontrado sorprendentemente que cuando se deja que el ciprodinilo y un ácido orgánico, en particular, ácido benzoico, formen co-cristales, los co-cristales resultantes dan lugar a propiedades mejoradas del ciprodinilo cuando se compara con ciprodinilo en forma libre. En particular, los co-cristales no presentan la misma transición de fases que presenta el ciprodinilo sólo. Esto es claramente importante ya que presenta beneficios durante la fabricación, la formulación y el almacenamiento. En particular, se postula que este nuevo estado sólido de ciprodinilo, no experimentará casos de recristalización durante su formulación o almacenamiento de tanto el material de calidad técnica como el material formulado -el material técnico y la formulación retendrán por lo tanto su homogeneidad. Además, esta forma estable de ciprodinilo permitirá que se desarrollen nuevos formatos de formulación sólida, tales como productos de concentración en suspensión, suspo-emulsiones y granulaciones húmedas y conducirá a potenciales beneficios de pureza (debido a la capacidad para aislar el estado sólido en vez de un líquido) así como características de manipulación mejoradas (por ej., toxicidad reducida) .

Como se usa en la presente memoria 'co-cristal' significa un material cristalino que comprende dos o más componentes únicos en una relación estequiométrica conteniendo cada uno características físicas distintivas tales como estructura, punto de fusión y calor de fusión. El co-cristal se puede construir por diversos modos de reconocimiento molecular incluyendo enlace de hidrógeno, apilamiento ï?? (pi) , complejación huésped-hospedador e 20 interacciones de Van-Der-Waals. De las interacciones enumeradas anteriormente, el enlace de hidrógeno es la

interacción dominante en la formación del co-cristal, según lo cual se forma un enlace no covalente entre un donador de enlace de hidrógeno de uno de los restos y un aceptor de enlace de hidrógeno del otro. Los co-cristales preferidos de la presente invención son aquellos en los que tiene lugar enlace de hidrógeno entre el compuesto formador de co-cristales y el ciprodinilo.

Se observa que el enlace de hidrógeno puede dar como resultado diversos ensamblajes intermoleculares diferentes y, como tales, los co-cristales de la presente invención pueden existir en una o más formas poliméricas-como es por ejemplo, el caso con los cristales de ciprodinilo-ácido benzoico detallados anteriormente y en los Ejemplos. Un cocristal polimórfico puede contener... [Seguir leyendo]

1. Un co-cristal que comprende ciprodinilo y un compuesto formador de co-cristales que presenta al menos un grupo funcional de ácido orgánico, en el que el enlace de hidrógeno tiene lugar entre el compuesto formador de co-cristales y ciprodinilo y en el que el compuesto formador de co-cristales es ácido benzoico y el co-cristal se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo expresado en términos de ángulos 2 theta, en el que el patrón de difracción de rayos X de polvo comprende los valores de ángulo 2 theta: 11, 201; 11, 660; 13, 78; 15, 050; 18, 584; 19, 294;20, 793; 23, 865; 25, 697 y 26, 765 con valores de espaciamiento d correspondientes de: 7, 893 Ã; 7, 584 Ã; 6, 331 Ã;5, 882 Ã; 4, 771 Ã; 4, 596 Ã; 4, 269 Ã; 3, 726 Ã; 3, 464 Ã y 3, 328 Ã, respectivamente, y en el que dicho co-cristal forma cristales rómbicos blancos.

2. Una composición fungicida que comprende el co-cristal según la reivindicación 1.

3. La composición según la reivindicación 2, que es una composición agroquímica.

4. Un método para prevenir/controlar infección fúngica en plantas que comprende tratar la planta con una cantidad fungicidamente eficaz de una composición agrícola según la reivindicación 3.