Agente citoprotector trifenilfenólico.

Agente citoprotector para su uso en un método de tratamiento de daño isquémico en un paciente para el que está contraindicado un fármaco trombolítico,

que comprende como principio activo un compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fórmula general (I): **Fórmula**

en la que, en la fórmula (I), X es -CHY-C(CH3)2Z, Y y Z son cada uno independientemente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo, y R representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente con un peso molecular de 1000 o menos.

Agente citoprotector trifenilfenólico

Campo técnico La presente invención se refiere a un agente citoprotector.

Técnica anterior

Se entiende por daño isquémico un estado patológico que incluye todos y cada uno de los síntomas producidos por un flujo sanguíneo restringido en cualquier parte del cuerpo, en el que las células se necrotizan por el agotamiento de energía en una región isquémica, de modo que la región entra en disfunción. Como método de tratamiento para un caso en el que la isquemia está producida por un trombo, se ha perseguido el desarrollo de un fármaco trombolítico y una terapia con fármaco trombolítico usando el mismo con el objeto de lisar el trombo para recuperar el suministro de sangre a la región isquémica.

Por ejemplo, se ha desarrollado un fármaco trombolítico de alteplasa (activador de plaminógeno tisular de ADN recombinante, rt-PA) que centra su atención en la acción del activador de plasminógeno (t-PA) . Según Brain Res., 2000; 854: 245-248, la alteplasa activa el plasminógeno dando lugar a plasmina, y la plasmina degrada la fibrina, que constituye un núcleo para generar un trombo.

Además, los compuestos de SMTP (triprenilfenol de Stachybotr y s microspora) son un grupo de compuestos que tienen un esqueleto de triprenilfenol producido por una bacteria filamentosa, y se sabe que tienen una acción de estimulación de la trombólisis o una acción inhibidora de la vascularización según la patente japonesa abierta a consulta por el público nº 2004-224737, la patente japonesa abierta a consulta por el público nº 2004-224738 y el documento WO2007/111203. Con respecto a la acción de estimulación de la trombólisis, se indica un mecanismo de acción en FEBS Letter, 1997; 418: 58-62, de que un compuesto de SMTP produce un cambio en la conformación del plasminógeno dando como resultado un aumento en la sensibilidad del plasminógeno a t-PA y la unión del plasminógeno sobre un trombo, etc., para promover la lisis del trombo.

Sumario de la invención

Problema técnico Cuando se elimina un trombo mediante la administración de un fármaco trombolítico y se restablece el flujo sanguíneo en la región en la que se ha producido isquemia, surge el problema del denominado daño por isquemiareperfusión. En el cerebro, por ejemplo, puede aumentarse el edema cerebral o puede tener lugar una hemorragia intracraneal. Por consiguiente, es importante el desarrollo de un fármaco que tenga una acción citoprotectora para reducir el riesgo de diversos daños celulares producidos por isquemia, especialmente el riesgo de daño por isquemia-reperfusión.

En lo que se refiere a un compuesto de SMTP, puesto que tiene una acción de activación del plasminógeno, se ha supuesto que presentaría una acción de estimulación de la trombólisis, pero todavía no se conocen otros efectos del mismo sobre el daño isquémico.

En vista de lo anterior, la presente invención pretende proporcionar un agente citoprotector con eficacia superior en la inhibición de la disfunción producida por la isquemia, así como un uso novedoso de un compuesto de triprenilfenol como fármaco según las reivindicaciones.

Solución al problema Un aspecto de la presente invención es un agente citoprotector para su uso con respecto al daño isquémico que comprende como principio activo un compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fórmula general (I) según las reivindicaciones.

En la fórmula general (I) , X es -CHY-C (CH3) 2Z, Y y Z son cada uno independientemente -H u -OH, o forman juntos

un enlace sencillo, y R representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente con un peso molecular de 1000 o menos.

Los ejemplos específicos del compuesto de triprenilfenol representado por la fórmula general (I) , en la que R es un sustituyente con un peso molecular de 1000 o menos incluyen un compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fórmula general (II) o (III) .

En la fórmula general (II) o (III) , X1, X2 y X3 son cada uno independientemente -CHY-C (CH3) 2Z; Y y Z son cada uno independientemente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo; R1 representa uno cualquiera entre los siguientes (A) a (D) : 15

(A) un residuo de un compuesto de amino seleccionado del grupo que consiste en un aminoácido natural, un isómero D de un aminoácido natural y un compuesto derivado sustituyendo un grupo carboxilo en un aminoácido natural o un isómero D de un aminoácido natural por un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo hidroximetilo, del que se ha eliminado un grupo amino (siempre que se excluya - (CH) 2-OH) ;

(B) un grupo aromático que tiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo sulfónico y un grupo amino secundario como sustituyente o parte de un sustituyente, o un grupo aromático que contiene un grupo amino secundario y puede contener un átomo de nitrógeno;

(C) un residuo de aminoácido aromático representado por la siguiente fórmula (II-1) ;

En la fórmula (II-1) , R3 es un sustituyente, que puede estar presente o ausente, que representa al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y un grupo alquilo C1 a C5, y n representa un número entero de 0 ó 1; o (D) un sustituyente representado por -L1-L2-R4, en el que L1 representa un grupo de unión que comprende un grupo alquileno C1 a C4 que tiene un grupo carboxilo, L2 representa un grupo de unión expresado por -NH-C (=O) - o -NHC (=S) -NH- y R4 representa un grupo 9-fluorenilalquiloxilo que tiene un grupo alquiloxilo C1 a C3 o un grupo poliheterocíclico representado por la siguiente fórmula (II-2) ,

y R2 representa un residuo de un compuesto de amino seleccionado del grupo que consiste en un aminoácido 40 natural con dos grupos amino, un isómero D de un aminoácido natural con dos grupos amino, un compuesto derivado sustituyendo un grupo carboxilo en un aminoácido natural con dos grupos amino o un isómero D de un aminoácido natural con dos grupos amino por un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo hidroximetilo, compuestos representados por H2N-CH (COOH) - (CH2) n-NH2 (siendo n un número entero de desde 0 hasta 9) , y compuestos representados por H2N-CH (COOH) - (CH2) m-Sp- (CH2) q-CH (COOH) -NH2 (siendo cada uno de m, p y q independientemente un número entero de desde 0 hasta 9) , de los que se han eliminado dos grupos amino.

Con respecto a un agente citoprotector según la presente invención, el daño isquémico es preferiblemente trombosis (incluyendo tromboembolia; a continuación en el presente documento se aplicará lo mismo) . Además, con respecto al agente citoprotector según la presente invención, el daño isquémico es más preferiblemente infarto cerebral.

Efectos ventajosos de la invención Según la presente invención, puede proporcionarse un agente citoprotector que tiene eficacia superior en la inhibición de la disfunción producida por isquemia, así como un uso novedoso de un compuesto de triprenilfenol como fármaco, según las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos [Figura 1] La figura 1 es un diagrama que muestra el porcentaje de área de infarto cerebral en el ejemplo 2 según la presente invención.

[Figura 2] La figura 2 es un diagrama que muestra el síntoma neurológico en el ejemplo 2 según la presente invención.

[Figura 3] La figura 3 es un diagrama que muestra el porcentaje de área de infarto cerebral en el ejemplo 3 según la presente invención.

[Figura 4] La figura 4 es un diagrama que muestra el síntoma neurológico en el ejemplo 3 según la presente invención.

[Figura 5] La figura 5 es un diagrama que muestra el porcentaje de edema en el ejemplo 3 según la presente invención.

Descripción de las realizaciones A continuación se describirá en más detalle un agente citoprotector según la presente invención. Un intervalo numérico expresado en el presente documento mediante “de aa b” significa un intervalo que incluye a y b como valor mínimo y valor máximo.

Un agente citoprotector según la presente invención contiene un compuesto de triprenilfenol representado por la fórmula general (I) como principio activo y se usa contra el daño isquémico.

Un compuesto de triprenilfenol representado por la fórmula general (I) según la presente invención (a continuación en el presente documento denominado ocasionalmente “un compuesto de triprenilfenol según la presente invención”) protege a las células de resultar dañadas por daño isquémico e inhibe la disfunción producida por la isquemia, aunque la acción y el mecanismo específicos... [Seguir leyendo]

1. Agente citoprotector para su uso en un método de tratamiento de daño isquémico en un paciente para el que está contraindicado un fármaco trombolítico, que comprende como principio activo un compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente fórmula general (I) :

en la que, en la fórmula (I) , X es -CHY-C (CH3) 2Z, Y y Z son cada uno independientemente -H u -OH, o

10 forman juntos un enlace sencillo, y R representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente con un peso

molecular de 1000 o menos.

2. Agente citoprotector para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de triprenilfenol

representado por la fórmula general (I) es un compuesto de triprenilfenol representado por la siguiente

15 fórmula general (II) o (III) :

en las que, en las fórmula (II) y (III) , X1, X2 y X3 son cada uno independientemente -CHY-C (CH3) 2Z; Y y Z son cada uno independientemente -H u -OH, o forman juntos un enlace sencillo; R1 representa uno cualquiera entre los siguientes (A) a (D) :

(A) un residuo de un compuesto de amino seleccionado del grupo que consiste en un aminoácido natural, un isómero D de un aminoácido natural y un compuesto derivado sustituyendo un grupo carboxilo en un aminoácido natural o un isómero D de un aminoácido natural por un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo hidroximetilo, del que se ha eliminado un grupo amino (siempre que se excluya - (CH) 2-OH) ;

(B) un grupo aromático que tiene al menos uno seleccionado del grupo que consiste en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, un grupo sulfónico y un grupo amino secundario como sustituyente o parte de un sustituyente, o un grupo aromático que contiene un grupo amino secundario y puede contener un átomo de nitrógeno;

(C) un residuo de aminoácido aromático representado por la siguiente fórmula (II-1) :

en la que, en la fórmula (II-1) , R3 es un sustituyente, que puede estar presente o ausente, que representa al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo y un grupo alquilo C1 a C5, y n representa un número entero de 0 ó 1; o

(D) un sustituyente representado por -L1-L2-R4, en el que L1 representa un grupo de unión que comprende un grupo alquileno C1 a C4 que tiene un grupo carboxilo, L2 representa un grupo de unión expresado por -NH-C (=O) - o -NH-C (=S) -NH- y R4 representa un grupo 9-fluorenilalquiloxilo que tiene un grupo alquiloxilo C1 a C3 o un grupo poliheterocíclico representado por la siguiente fórmula (II-2) :

y R2 representa un residuo de un compuesto de amino seleccionado del grupo que consiste en un aminoácido natural con dos grupos amino, un isómero D de un aminoácido natural con dos grupos amino, un compuesto derivado sustituyendo un grupo carboxilo en un aminoácido natural con dos grupos amino o un isómero D de un aminoácido natural con dos grupos amino por un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo hidroximetilo, compuestos representados por H2N-CH (COOH) (CH2) n-NH2 (siendo n un número entero de desde 0 hasta 9) , y compuestos representados por H2N-CH (COOH) - (CH2) m-Sp- (CH2) q-CH (COOH) -NH2 (siendo cada uno de m, p y q independientemente un número entero de desde 0 hasta 9) , de los que se han eliminado dos grupos amino.

3. Agente citoprotector para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de triprenilfenol se representa por la fórmula SMTP con 4. Agente citoprotector para su uso según una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 3, en el que la administración se realiza en un paciente 3 o más horas después del comienzo de un síntoma.

5. Agente citoprotector para su uso según una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 3, que es para su administración a un paciente que padece o que se prevé que padezca daño por isquemia40 reperfusión.

6. Agente citoprotector para su uso según una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 3, que es

para su administración a un paciente durante un periodo en el que aumenta la posibilidad de daño celular producido por isquemia.

7. Agente citoprotector para su uso según una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, en el que el daño isquémico es trombosis.

8. Agente citoprotector para su uso según una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 6, en el que el daño isquémico es infarto cerebral.