Utilización de una composición cosmética o farmacéutica que comprende un extracto rico en lupeol a título de principio activo para estimular la síntesis de las proteínas de estrés.

Composición farmacéutica o cosmética que comprende un extracto rico en lupeol para su utilización en eltratamiento o la prevención de una degeneración de los tejidos conjuntivos,

a nivel de la dermis y/o del cartílago, enparticular del cartílago articular, y/o del tejido conjuntivo gingival, relacionada con una anomalía de la producción decolágeno, en particular del colágeno de tipo I, II, III, IV o V.

Utilización de una composición cosmética o farmacéutica que comprende un extracto rico en lupeol a título de principio activo para estimular la síntesis de las proteínas de estrés.

La presente invención se refiere a la utilización de un extracto rico en lupeol para la fabricación de una composición farmacéutica o cosmética destinada a tratar y/o prevenir una degeneración de los tejidos conjuntivos.

El altramuz es una planta bastante extendida, que se encuentra en Europa, en Asia, así como en América del Norte y del Sur. Este vegetal es un pariente próximo del guisante, del haba, de la soja y de la judía. Se pueden citar varias especies de altramuz como las más conocidas: lupinus albus (altramuz blanco) , lupinus angustifolius (altramuz azul) , lupinus luteus (altramuz amarillo) , lupinus mutabilis (tarwi) , lupinus graecus, lupinus micranthus Guss, lupinus hispanicus, lupinus pilosus, lupinus cosentinii, lupinus atlanticus, lupinus princei y lupinus somaliensis. Una de las especies más corrientes en el territorio europeo es el altramuz blanco suave (lupinus albus) , en particular la variedad

Arès que presenta el gen pauper. El lupeol (1) pertenece a la familia de los triterpenos, y más particularmente a la de los alcoholes triterpénicos.

El lupeol presenta un cierto interés debido a sus numerosas actividades biológicas. Se conoce en particular por sus propiedades anti-inflamatorias (Singh S. et al., Filoterapia, 1997, 68, Nº 1, 9) y analgésicas (De Miranda A. L. et al., Planta Med, 2000, 66 (3) , 284) , su acción nefroprotectora con respecto a los metales pesados (Nagaraj M. et al., J. Appl. Toxicol, 2000, 20 (5) , 413) , su acción anti-histamínica (De Medrano Villar M. J. et al., Methods Find Exp. Clin. Pharmacol., 1997, 19, Nº 8, 515) , sus actividades anti-mitóticas (Zachariah R. et al., Indian J. Pharm. Sci., 1994, 56,

Nº 4, 129) y antivirales (Kahlos K., Filoterapia, 1996, 67, Nº 4, 344) .

El lupeol se conoce asimismo por sus propiedades antioxidantes. En efecto, el lupeol activa la regeneración de las enzimas antioxidantes cutáneas, que han sido dañadas por las toxinas medioambientales. Además, es un agente quimiopreventivo de la piel y permite la supresión de la toxicidad cutánea inducida por el peróxido de benzoilo (Saleem M, et al., 2001, Lupeol, a triterpene, inhibits early responses of tumor prevention induced by benzoyl peroxide in murine skin, Pharmacol Res, 43 (2) : 127-134) .

El lupeol permite el control de la proliferación de los queratinocitos, y se puede utilizar por lo tanto en composiciones anti-inflamatorias.

Se ha descubierto asimismo que el lupeol permite reducir eficazmente los riesgos de formación de cálculos y se utiliza, por lo tanto, en el tratamiento de las enfermedades urinarias (Malini MM, et al. (2000) Protective effect of triterpenes on calcium oxalate cr y stal induced peroxidative changes in experimental urolithiasis. Pharmacol Res. 41 (4) : 413-418) .

El lupeol se puede utilizar asimismo como intermediario de síntesis, en particular para la preparación de fitohormonas y de análogos de esteroides.

El lupeol está presente en numerosos vegetales, tales como el Aloe Vera o la corteza de Crataeva nurvala. Se ha 45 aislado varias veces a partir de diversas plantas, como el Bresk.

Se ha extraído asimismo de las cáscaras de altramuz. La solicitud de patente FR 2 822 821 describe un extracto de cáscaras de semillas de altramuz que contiene lupeol, ventajosamente el extracto presenta un porcentaje de lupeol superior al 30% en peso, preferentemente superior al 50% en peso. De manera aún más ventajosa, el extracto de 50 cáscara de semillas de altramuz presenta un porcentaje de lupeol comprendido entre el 70 y el 100%.

La solicitud de patente FR 2 822 821 describe también un procedimiento de obtención de un extracto de cáscara de semillas de altramuz, que comprende por lo menos la sucesión de etapas siguientes:

- triturado de las cáscaras de altramuz,

- extracción de los lípidos totales contenidos en las cáscaras de altramuz trituradas con la ayuda de un disolvente orgánico seleccionado de entre el grupo constituido por los alcanos alifáticos, los alcanos aromáticos, los alcoholes alifáticos y sus derivados halogenados, y

- purificación de los lípidos obtenidos para obtener un extracto rico en lupeol.

Las proteínas del choque término (familia de HSP, "Heat stress" o "shock protein") , denominadas de aquí en adelante proteínas de estrés y abreviadas HSP, están presentes en todos los organismos desde bacterias hasta el ser humano. Existen 5 grupos principales de HSP caracterizados por su peso molecular

• 20-30 kDa;

• 50-60 kDa;

• 70 kDa;

• kDa; y

• 100-110 kDa.

La ubiquitina, así como la hemo oxigenasa pertenecen asimismo a la gran familia de las HSP.

Las HSP están expresadas de manera constitucional en unas condiciones fisiológicas y poseen unas actividades básicas e indispensables para la síntesis proteica, protegiendo al mismo tiempo las células de numerosas agresiones tales como una elevación de temperatura, la radiación ultravioleta, la isquemia-reperfusión y la apoptosis.

La función de chaperón de las HSP es una de las grandes funciones proteicas que se ha descubierto. Inicialmente demostrada en el marco de un estrés térmico, la presencia de estas proteínas a un nivel ya importante de todas las células en ausencia de estrés, sugirió que participaban en el repliegue normal de las proteínas. Estos chaperones son capaces de inhibir la agregación de proteínas parcialmente desnaturalizadas y replegarlas utilizando ATP. Impiden las asociaciones inapropiadas de proteínas, y están implicadas en el transporte intracelular y la secreción de las proteínas.

La HSP47 es una proteína localizada en el retículo endoplásmico de las células (compartimento de la síntesis proteica) y se fija específicamente sobre los diferentes tipos de colágeno y de pro-colágeno, en particular de tipo I, II, III, IV y V. La HSP47 está implicada en el "sistema de control de calidad" de la célula, impidiendo que esta última segregue procolágeno con una estructura inadecuada. En el ser humano, se ha demostrado una correlación entre sobreexpresión del colágeno y HSP47.

Los colágenos representan aproximadamente el 30% de las proteínas totales y son los constituyentes principales de la matriz extracelular de los tejidos conjuntivos, tales como la dermis (70% de las proteínas de la matriz extracelular) , el cartílago o el tejido conjuntivo gingival (del 60 al 65% de las proteínas) . A día de hoy, se han descrito 19 tipos diferentes de colágenos. Por definición, poseen unos dominios en triple hélice en proporciones variables y forman unas estructuras organizadas dentro de la matriz extracelular, tales como fibrillas, filamentos o redes. Los colágenos son sintetizados a partir de un pro-colágeno por las células conjuntivas tales como los fibroblastos dérmicos y gingivales, así como por los condrocitos a nivel del cartílago articular. Las fibras de colágeno sintetizadas se refuerzan y se ensamblan en haces que constituyen la fibra de colágeno definitiva e insoluble, que podrá responder en el futuro a las tensiones de tracción.

Los tejidos conjuntivos juegan un papel importante como soporte y apoyo para los demás elementos constitutivos del órgano y como absorbente del choque. Por ejemplo, el tejido conjuntivo gingival asegura el apoyo de los dientes. A nivel cutáneo, la dermis es en particular responsable de la firmeza de la piel.

Una degeneración de los tejidos conjuntivos, relacionada con una alteración de la red colagénica, tal como una inhibición de la síntesis del colágeno y/o del pro-colágeno, una síntesis imperfecta del colágeno y/o del procolágeno, una degradación de las fibras de colágeno, una disminución del número de fibroblastos y de su metabolismo puede por lo tanto tener consecuencias importantes.

La solicitante ha descubierto que un extracto rico en lupeol puede ser utilizado asimismo para estimular la síntesis de las proteínas de estrés, y más particularmente para estimular la síntesis de HSP47 ("Heat Schock Protein 47") con el fin de tratar y/o prevenir la degeneración de los tejidos conjuntivos relativa a unos procesos internos y/o a unas agresiones externas.

La solicitante ha descubierto así que un extracto rico en lupeol puede permitir controlar la estructura normal del colágeno, por medio de la estimulación de la síntesis de HSP47, cuando la piel y/o las articulaciones y/o los tejidos conjuntivos gingivales están sometidos a un entorno estresante. Este entorno estresante... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica o cosmética que comprende un extracto rico en lupeol para su utilización en el tratamiento o la prevención de una degeneración de los tejidos conjuntivos, a nivel de la dermis y/o del cartílago, en particular del cartílago articular, y/o del tejido conjuntivo gingival, relacionada con una anomalía de la producción de colágeno, en particular del colágeno de tipo I, II, III, IV o V.

2. Composición para su utilización según la reivindicación 1, para activar la síntesis de las proteínas de estrés, en particular de la HSP47. 10

3. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición farmacéutica está destinada a tratar y/o prevenir las patologías articulares, tales como la artrosis, las enfermedades periodontales, tales como la gingivitis o la periodontitis, para tratar las estrías o prevenir su aparición.

4. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, como agente cicatrizante, agente reestructurante y agente anti-flacidez de la piel y/o de las mucosas.

5. Composición para su utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque la composición cosmética permite que los tejidos conjuntivos resistan el estrés bajo una tensión física tal como una ganancia de peso, una sobrecarga ponderal, una distensión de dichos tejidos, en particular en el marco de un embarazo, una irradiación, en particular con ultravioletas.

6. Composición para su utilización según la reivindicación 4 o 5, para prevenir y/o retardar el envejecimiento cutáneo, para prevenir y/o tratar las estrías o su aparición. 25

7. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizada porque la composición cosmética está destinada a las mujeres embarazadas.

8. Composición para su utilización según la reivindicación 4, como enjuague bucal o pasta dentífrica. 30

9. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizada porque la composición cosmética es de aplicación tópica.

10. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizada porque la 35 composición cosmética comprende entre el 0, 001 y el 10% en peso de extracto rico en lupeol.

11. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el extracto presenta una tasa de lupeol superior al 30% en peso, preferentemente superior al 50% en peso.

12. Composición para su utilización según la reivindicación 11, caracterizada porque el extracto presenta una tasa de lupeol comprendida entre el 70 y el 100% en peso.

13. Composición para su utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el

lupeol se obtiene a partir de las cáscaras de lupinus albus, preferentemente de lupinus albus de la variedad Ares que 45 contiene el gen pauper.